Duvelisib
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Duvelisib: Fra kronisk lymfatisk leukæmi til Hodgkins lymfom
Resumé i én sætning
Duvelisib er en oral PI3K-hæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af B-celle-kræftsygdomme som kronisk lymfatisk leukæmi/småcellet lymfocytisk lymfom (CLL/SLL) og follikulært lymfom. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet også kan have effekt ved Hodgkins lymfom. Der er dog ingen undersøgelser specifikt i Hodgkins lymfom: de 10 identificerede kliniske forsøg og 18 publikationer vedrører næsten udelukkende non-Hodgkin-lymfom, T-celle-lymfom og CLL.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Follikulært lymfom, B-celle-neoplasi, akut lymfatisk leukæmi, Richters syndrom, CLL/SLL (fra TxGNN-vidensgrafen; indikationsteksten i den danske godkendelse er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Hodgkins lymfom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,94 % |
| Evidensniveau | L3 (kun oversigtsartikler og meta-analyse; ingen Hodgkin-specifikke studier) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (forskningsspørgsmål) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra litteraturen hæmmer duvelisib både PI3K-delta og PI3K-gamma. PI3K-delta understøtter B-cellereceptorsignalering og overlevelse af maligne B-celler, mens PI3K-gamma bidrager til tumormikromiljøet og T-celle-/myeloid støtte.
Hodgkins lymfom er ligesom de lymfoide kræftformer, hvor duvelisib allerede er godkendt, afhængigt af PI3K/AKT-signalvejen, hvilket gør forudsigelsen biologisk plausibel. En præklinisk undersøgelse af Epstein-Barr-virus-associerede lymfomer (PMID 29522278), som omfatter en del Hodgkin-tilfælde, peger i samme retning.
Det skal understreges, at forbindelsen til Hodgkins lymfom hovedsageligt synes at stamme fra den brede lymfomkategori og ikke fra Hodgkin-specifikke data. Støtten er derfor svag.
Klinisk evidens
Ingen af forsøgene inkluderer patienter med Hodgkins lymfom. De nedenfor viste forsøg er de mest relevante for lymfomer generelt.
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT01882803 | Fase 2 | Afsluttet | 129 | Duvelisib som monoterapi ved refraktært indolent non-Hodgkin-lymfom; viser aktivitet i beslægtede lymfomer |
| NCT04038359 | Fase 2 | Afsluttet | 103 | Sammenligning af to intermitterende doseringsskemaer ved indolent NHL |
| NCT01871675 | Fase 1 | Afsluttet | 48 | Sikkerhed af duvelisib med rituximab eller bendamustin/rituximab ved B-celle-malignitet |
| NCT05065866 | Fase 1 | Afsluttet | 14 | Duvelisib sammen med BMS-986345 ved lymfoid malignitet |
| NCT05044039 | Fase 1 | Aktiv, rekrutterer ikke | 42 | Duvelisib efter CAR-T-celleterapi |
| NCT04803201 | Fase 2 | Rekrutterer | 170 | Duvelisib-CHO(E)P ved ubehandlet perifert T-celle-lymfom |
| NCT05923502 | Ikke relevant | Endnu ikke rekrutterende | 200 | Observationsstudie af duvelisib ved non-Hodgkin-lymfom |
| NCT02576275 | Fase 3 | Trukket tilbage | 0 | Duvelisib med bendamustin/rituximab ved indolent NHL; ingen data |
| NCT04836832 | Fase 1 | Trukket tilbage | 0 | Duvelisib og acalabrutinib ved indolent NHL; ingen data |
| NCT02640833 | Fase 1 | Trukket tilbage | 0 | Duvelisib og venetoclax ved CLL/SLL og NHL; ingen data |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 36685572 | 2022 | Systematisk oversigt og meta-analyse | Front Immunol | Sikkerhed og effekt af duvelisib ved recidiverende/refraktære lymfoide neoplasier |
| 29191916 | 2018 | Fase 1-studie | Blood | 210 patienter med fremskreden hæmatologisk kræft; duvelisib er klinisk aktivt, MTD 75 mg to gange dagligt |
| 31490009 | 2019 | Fase 1-studie | Am J Hematol | Duvelisib med rituximab eller bendamustin/rituximab ved NHL og CLL |
| 30799261 | 2019 | Kommentar/oversigt | Lancet Oncol | Duvelisib ved indolent non-Hodgkin-lymfom |
| 32356174 | 2020 | Oversigtsartikel | Curr Treat Options Oncol | PI3K-hæmmeres rolle ved lymfom |
| 33616890 | 2021 | Oversigtsartikel | Drugs | Nye behandlinger ved follikulært lymfom |
| 31580408 | 2019 | Oversigtsartikel | Am J Health Syst Pharm | Godkendte målrettede behandlinger ved B- og T-celle-lymfomer |
| 36882482 | 2023 | Præklinisk | Sci Rep | PI3K-gamma og -delta i mantelcellelymfom og duvelisibs effekt |
| 33132100 | 2021 | Oversigtsartikel | Clin Lymphoma Myeloma Leuk | Næste generations PI3K-hæmmere ved B-celle-lymfom |
| 29522278 | 2018 | Præklinisk | Cancer Med | Antitumoreffekt af duvelisib på EBV-associerede lymfomceller (inkl. Burkitt og Hodgkin som baggrund) |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106369319 | Copiktra (Secura Bio Limited) | Kapsler, hårde | Indikationsteksten er ikke angivet i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Målrettet behandling (oral dobbelt PI3K-delta/gamma-hæmmer) |
| Myelosuppressionsrisiko | Se produktresuméet (SmPC); neutropeni er kendt for klassen |
| Emetogenicitetsklassifikation | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitorering | Fuldt blodbillede, lever- og nyrefunktion; observation for infektioner, colitis, pneumonitis og hudreaktioner |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gældende regler for håndtering af cytotoksiske lægemidler |
Sikkerhedsovervejelser
Der er ikke tilgængelige data om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for sikkerhedsoplysninger.
Lægemiddelinteraktioner: Der er registreret 243 interaktioner. Blandt de viste er følgende af alvorlig (Major) grad:
- Clarithromycin
- Cisaprid
- Eliglustat
Flere moderate interaktioner er registreret, bl.a. med kortikosteroider (hydrocortison, dexamethason, betamethason, budesonid, triamcinolon), protonpumpehæmmere (omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol), cimetidin, aprepitant, pioglitazon, saxagliptin, clotrimazol, dolasetron, granisetron og glycerolphenylbutyrat.
Litteraturen peger desuden på, at PI3K-hæmmere som klasse har en betydelig toksicitetsprofil (bl.a. infektioner, colitis, pneumonitis og alvorlige hudreaktioner), hvilket har begrænset brugen (PMID 35899388, 33275709).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Selvom TxGNN-scoren er høj (99,94 %), findes der ingen forsøg eller publikationer, der undersøger duvelisib specifikt ved Hodgkins lymfom. Al understøttende evidens vedrører non-Hodgkin-lymfom og CLL, og flere forsøg blev trukket tilbage uden deltagere. Kombineret med klassens betydelige toksicitet er evidensen for utilstrækkelig til at gå videre.
For at komme videre kræves:
- Præklinisk dokumentation af duvelisibs effekt i Hodgkin-lymfom-modeller (celle- og dyremodeller)
- Data om virkningsmekanisme (MOA) og PI3K-afhængighed i Hodgkin-tumorer og deres mikromiljø
- Sikkerhedsoplysninger (advarsler og kontraindikationer) fra det danske produktresumé
- Om muligt et eksplorativt kliniktforsøg i recidiverende/refraktært Hodgkins lymfom med klare sikkerhedsregler (infektionsprofylakse, monitorering af colitis, pneumonitis og hudreaktioner)
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.