Doxorubicin
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Doxorubicin: Fra akut lymfatisk leukæmi og lymfomer til Ewing-sarkom
Resumé i én sætning
Doxorubicin er et antracyklin-cytostatikum, som oprindeligt anvendes til behandling af akut lymfatisk leukæmi, Hodgkin- og non-Hodgkin-lymfom samt mantlecellelymfom. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved Ewing-sarkom. Indikationen understøttes af 28 kliniske forsøg (heraf flere fase 3-forsøg) og 20 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport. Doxorubicin indgår allerede i standardkemoterapi for Ewing-sarkom.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Akut lymfatisk leukæmi, Hodgkin- og non-Hodgkin-lymfom, mantlecellelymfom (ifølge TxGNN-vidensgrafen; indikationsteksten i den danske registrering er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Ewing-sarkom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,90 % |
| Evidensniveau | L1 (flere gennemførte fase 3-RCT’er med doxorubicinholdige regimer, se forbehold nedenfor) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Doxorubicin er generelt kendt som en topoisomerase II-hæmmer og DNA-interkalator, som hæmmer celledeling i hurtigt prolifererende tumorceller. Dets effekt ved leukæmier og lymfomer er veletableret.
Ewing-sarkom er en aggressiv knogle- og bløddelstumor, der primært rammer børn, unge og unge voksne. Standardbehandlingen er multiagens-kemoterapi, hvor doxorubicin er en bærende komponent (VDC/IE: vincristin, doxorubicin, cyclophosphamid, ifosfamid og etoposid). Mekanismen, der virker mod hurtigt delende lymfoide tumorer, er således også relevant for denne sarkomtype.
Et vigtigt forbehold: De fase 3-forsøg, der er fundet, tester primært regimers skema og kombination (f.eks. intervalkomprimeret kemoterapi, EE2012, ganitumab-tilføjelse). De isolerer ikke doxorubicin som enkeltvariabel. Doxorubicins bidrag er derfor understøttet af at være en del af standardregimet, ikke af direkte sammenligning.
Dokumentation fra kliniske forsøg
Et udvalg af de mest relevante forsøg (op til 10):
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00006734 | Fase 3 | Afsluttet | 587 | Randomiseret sammenligning af kemoterapiregimer (intervalkompression) ved Ewing-sarkom |
| NCT01231906 | Fase 3 | Afsluttet | 642 | Tillæg af vincristin-topotecan-cyclophosphamid til standard 5-stofs kemoterapi (inkl. doxorubicin) ved ikke-metastatisk Ewing-sarkom |
| NCT02063022 | Fase 3 | Afsluttet | 278 | Dosisintensivering ved ikke-metastatisk Ewing-sarkom |
| NCT02306161 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 312 | Tillæg af ganitumab (IGF-1R-antistof) til multiagens-kemoterapi ved metastatisk Ewing-sarkom |
| NCT00020566 | Fase 3 | Ukendt | 1200 | EURO-E.W.I.N.G.99: kemoterapi med eller uden strålebehandling/stamcelletransplantation |
| NCT00038142 | Fase 2 | Afbrudt | 46 | Randomiseret VAC med dexrazoxan (kardiobeskyttelse) med eller uden ImmTher ved højrisiko-Ewing-sarkom |
| NCT00003667 | Fase 2 | Afsluttet | Ikke oplyst | Randomiseret VAC med dexrazoxan med eller uden ImmTher |
| NCT00002466 | Fase 2 | Afsluttet | Ikke oplyst | Cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, etoposid og ifosfamid efterfulgt af resektion og strålebehandling |
| NCT00002516 | Fase 3 | Ukendt | Ikke oplyst | EICESS 92: randomiseret sammenligning af kemoterapiregimer ved Ewing-sarkom |
| NCT01864109 | Fase 2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 83 | Irinotecan og temozolomid sammen med alkylator-baseret højdosiskemoterapi ved nydiagnosticeret Ewing-sarkom |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 12594313 | 2003 | RCT | N Engl J Med | Tillæg af ifosfamid og etoposid til standardkemoterapi forbedrede overlevelsen ved nydiagnosticeret Ewing-sarkom/PNET |
| 23091096 | 2012 | RCT | J Clin Oncol | Intervalkomprimeret kemoterapi (VDC/IE) ved lokaliseret Ewing-sarkom (Children’s Oncology Group) |
| 36522207 | 2022 | RCT (fase 3) | Lancet | EE2012: sammenligning af to kemoterapiregimer ved nydiagnosticeret Ewing-sarkom |
| 36669140 | 2023 | RCT (fase 3) | J Clin Oncol | Ganitumab med intervalkomprimeret kemoterapi ved metastatisk Ewing-sarkom |
| 31952545 | 2020 | RCT-protokol | Trials | Euro Ewing 2012-protokollen |
| 39838616 | 2025 | Kohorte | Pediatr Blood Cancer | GALOP-2011: intervalkomprimeret multiagens-kemoterapi ved lokaliseret Ewing-sarkom |
| 37403815 | 2023 | Oversigtsartikel | Cancer | Konsensusanbefalinger til behandling af Ewing-sarkom |
| 26304893 | 2015 | Oversigtsartikel | J Clin Oncol | Aktuel behandling og fremtidige tilgange ved Ewing-sarkom |
| 20152770 | 2010 | Oversigtsartikel | Lancet Oncol | Overlevelse steg fra ca. 10 % til ca. 75 % ved lokaliseret sygdom efter introduktion af kemoterapi |
| 1833556 | 1991 | Dosisintensitetsanalyse | J Natl Cancer Inst | Indflydelse af doxorubicin-dosisintensitet på respons og udfald ved osteosarkom og Ewing-sarkom |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28100920177 | Adriamycin (Pfizer ApS) | Pulver til injektionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke angivet i de tilgængelige data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytotoksisk middel (antracyklin, topoisomerase II-hæmmer) |
| Risiko for knoglemarvssuppression | Høj (neutropeni, trombocytopeni, leukopeni og anæmi optræder i vidensgrafens kontraindikationsdata) |
| Emetogenicitet | Moderat til høj (afhænger af dosis og kombination) |
| Monitorering | Fuld blodstatus med differentialtælling, lever- og nyrefunktion, bilirubin, hjertefunktion (ekkokardiografi/LVEF) |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal håndteres efter gældende retningslinjer for cytostatika |
Kumulativ antracyklin-kardiotoksicitet kræver dosisbegrænsning og/eller kardiobeskyttelse (f.eks. dexrazoxan) samt hjertemonitorering. Se i øvrigt produktresuméet (SmPC) for advarsler og forsigtighedsregler.
Sikkerhedsovervejelser
Produktspecifikke advarsler og kontraindikationer fra den danske produktinformation er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuld sikkerhedsinformation.
- Kontraindikationer fra vidensgrafen (ikke fra produkttekst): leversvigt og leversygdom, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, leukopeni, anæmi, hjertesygdom, kardiomyopati, hjertesvigt, pludselig hjertestop, hjerteledningsforstyrrelser, hyperbilirubinæmi (inkl. Gilberts syndrom), G6PD-mangel, infektionssygdomme (inkl. svampeinfektioner) og galdeblæresygdom.
- Lægemiddelinteraktioner: 865 interaktioner registreret. Alvorlige (Major) omfatter dolasetron, cisaprid og papaverin. Moderate omfatter bl.a. aprepitant, dexamethason, clarithromycin, granisetron, ondansetron, palonosetron, levofloxacin og famotidin.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Doxorubicin er allerede en kernekomponent i standardkemoterapi for Ewing-sarkom, og flere gennemførte fase 3-RCT’er med doxorubicinholdige regimer understøtter anvendelsen. Evidensen vedrører dog regimer og ikke doxorubicin som enkeltfaktor, og kardiotoksicitet og knoglemarvssuppression kræver stram overvågning.
For at komme videre kræves:
- Dansk produktinformation (indikationstekst, advarsler og kontraindikationer) fra Lægemiddelstyrelsen, da disse data mangler
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Plan for kardiologisk monitorering og kumulativ dosisgrænse (evt. dexrazoxan)
- Vurdering i multidisciplinært sarkomteam i henhold til gældende danske retningslinjer og protokoller
Øvrige forudsigelser (rang 2-10) har generelt svagere evidens. Pulmonalt blastom og rhabdomyosarkom har fase 3-forsøg eller studier i bløddelssarkom, men mangler specifik dokumentation for doxorubicin. De øvrige (bl.a. monocytær leukæmi, primært pulmonalt lymfom, ganglioneuroblastom) er vurderet som “Hold” eller “Research Question”.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.