Defibrotide
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Defibrotid: Fra hepatisk veno-okklusiv sygdom til trombotisk trombocytopenisk purpura
Opsummering i ét afsnit
Defibrotid er et antitrombotisk og profibrinolytisk oligonukleotid med beskyttende virkning på endotelet. Det anvendes oprindeligt til behandling af hepatisk veno-okklusiv sygdom (VOD). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP). Evidensgrundlaget er svagt: der er ingen registrerede kliniske forsøg og 8 publikationer, hovedsageligt små, ældre case-rapporter og oversigtsartikler.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Hepatisk veno-okklusiv sygdom (VOD) og hepatisk VOD med immundefektsyndrom (den godkendte indikationstekst for det danske produkt er ikke tilgængelig i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Pseudo-von Willebrand sygdom (rang 1 i modellen). Den bedst understøttede forudsigelse er dog trombotisk trombocytopenisk purpura (rang 4) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,91 % (pseudo-von Willebrand sygdom); 99,71 % (TTP) |
| Evidensniveau | L5 (pseudo-von Willebrand sygdom); L4 (TTP) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (samlet set). For TTP: forskningsspørgsmål, ikke klinisk anbefaling |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Der foreligger i øjeblikket ingen detaljerede data om virkningsmekanismen (MOA) i de indsamlede data. Defibrotid er dog kendt som et antitrombotisk/profibrinolytisk oligonukleotid, der beskytter endotelceller og dæmper endotelaktivering samt en protrombotisk og proinflammatorisk tilstand. Dette er grundlaget for den godkendte anvendelse ved hepatisk VOD, som er en endotelskade-medieret sygdom.
For TTP og transplantationsassocieret trombotisk mikroangiopati (TA-TMA) er mikrovaskulær endotelskade en central del af patogenesen. Derfor er en endotelbeskyttende mekanisme biologisk plausibel. Der findes små case-rapporter om brug ved recidiverende TTP og i transplantationssammenhæng, samt en ældre rapport om akut nyresvigt som følge af TMA. Præklinisk arbejde viser desuden, at defibrotid mindsker endotelskade induceret af plasma fra COVID-19-patienter.
For de øvrige forudsagte sygdomme, herunder pseudo-von Willebrand sygdom, Glanzmanns trombasteni, Scotts syndrom, medfødt faktor V-mangel og arvelige trombocytopenier, er der ingen tydelig mekanistisk begrundelse. Det drejer sig om blødningsforstyrrelser, hvor en profibrinolytisk og antitrombotisk substans teoretisk kan forværre blødning. Disse forudsigelser betragtes som rent beregningsmæssige.
Klinisk evidens fra forsøg
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret for nogen af de forudsagte indikationer.
Litteraturevidens
Evidensen nedenfor vedrører TTP og er indirekte eller på case-niveau.
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 10775024 | 2000 | Case-rapport / lille serie | Clin Appl Thromb Hemost | Anvendelse af defibrotid ved recidiverende TTP |
| 11960280 | 2002 | Case-serie / lille klinisk studie | Bone Marrow Transplant | Defibrotid som lovende behandling af TTP hos patienter, der gennemgår knoglemarvstransplantation |
| 3754836 | 1986 | Lille klinisk studie / case-rapport | Haemostasis | Virkning af defibrotid ved akut nyresvigt som følge af trombotisk mikroangiopati |
| 37001283 | 2023 | In vitro / præklinisk | Thromb Res | Defibrotid mindsker endotelskade induceret af plasma fra COVID-19-patienter og relaterede vaskulopatier |
| 19228075 | 2009 | Oversigtsartikel | Drugs | Diagnostik og behandling af TMA ved hæmatopoietisk stamcelletransplantation |
| 17603513 | 2007 | Oversigtsartikel | Bone Marrow Transplant | Diagnostik og behandling af transplantationsassocieret TMA |
| 30305540 | 2018 | Oversigtsartikel | Rinsho Ketsueki | Håndtering af transplantationsassocieret TMA |
| 7896218 | 1994 | Case-rapport | Haematologica | Sikkerhedssignal: TTP optrådte efter behandling med defibrotid |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104921111 | Defitelio (Gentium SpA) | Koncentrat til infusionsvæske, opløsning | Indikationsteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
- Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 160 interaktioner. Blandt de vigtigste med alvorlighedsgraden Major er acetylsalicylsyre, fondaparinux, alteplase, abciximab, acalabrutinib, anagrelid, deferasirox, ibritumomab tiuxetan og tositumomab. Interaktioner af moderat grad omfatter blandt andet ketorolac, ibuprofen, celecoxib, fluvoxamin, omega-3-fedtsyrer, fenfluramin, dexfenfluramin og sibutramin. Mange af dem handler om øget blødningsrisiko ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen.
- Sikkerhedssignal ved TTP: Der findes en rapport fra 1994 om TTP, der opstod efter defibrotidbehandling. Kausalitet er ikke afklaret.
- Blødningsrisiko: Defibrotids antitrombotiske og profibrinolytiske egenskaber giver teoretisk bekymring ved blødningsforstyrrelser.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige advarsler og kontraindikationer.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: De fleste forudsigelser, herunder den højest rangerede (pseudo-von Willebrand sygdom), er rent beregningsmæssige uden mekanistisk eller klinisk støtte, og der er en teoretisk blødningsrisiko. Kun TTP/TA-TMA har en plausibel endotelbeskyttende mekanisme, men evidensen består af små, ældre, ukontrollerede rapporter samt et sikkerhedssignal. Dette er derfor et forskningsspørgsmål snarere end grundlag for klinisk anvendelse.
For at komme videre kræves:
- Hentning af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen med advarsler, kontraindikationer og godkendt indikationstekst
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Systematisk gennemgang af litteraturen om defibrotid ved TTP og TA-TMA, herunder vurdering af sikkerhedssignalet fra 1994
- Prospektive kontrollerede studier eller registerdata for TA-TMA/TTP, før klinisk anvendelse overvejes
- Vurdering af blødningsrisiko og interaktioner med antikoagulantia og trombocythæmmere
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.