Cyclophosphamide
| Evidensniveau: L2 | Forudsagte indikationer: 5 stk. |
Indholdsfortegnelse
Cyclophosphamid: Fra lymfom og brystkræft til myeloid leukæmi
Resumé i én sætning
Cyclophosphamid er et alkylerende cytostatikum, som oprindeligt anvendes til blandt andet lymfom, myelomatose, neuroblastom og brystkræft. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt ved myeloid leukæmi. Understøttelsen består af 34 kliniske forsøg og 20 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport. Cyclophosphamid indgår dog primært som led i konditionerings- og kombinationsregimer og ikke som selvstændigt anti-leukæmisk middel.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Lymfom, myelomatose, neuroblastom, brystkræft m.fl. (ifølge TxGNN-vidensgrafen; indikationsteksten i de danske markedsføringstilladelser er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Myeloid leukæmi |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,47 % |
| Evidensniveau | L2 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 2 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede mekanistiske data (MOA) er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Cyclophosphamid er et alkylerende prodrug. Dets aktive metabolit, phosphoramid-sennep, danner tværbindinger i DNA og er cytotoksisk for hurtigt delende leukæmiceller.
Ved myeloide maligniteter anvendes cyclophosphamid især i myeloablativ konditionering (f.eks. busulfan-cyclophosphamid) før allogen stamcelletransplantation. Det anvendes også som post-transplantations-cyclophosphamid (PTCy) til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom (GVHD). PTCy fjerner selektivt alloreaktive T-celler, men skåner regulatoriske T-celler og hæmatopoietiske stamceller, hvilket understøtter haploidentisk transplantation.
Cyclophosphamids etablerede rolle i behandlingen af lymfom og andre hæmatologiske kræftformer gør en anvendelse ved myeloid leukæmi mekanistisk plausibel. Evidensen understøtter dog brug i regimer og ikke som enkeltstående antileukæmisk behandling.
Klinisk evidens
Tabellen viser et udvalg af de mest relevante forsøg. I alt er 34 forsøg identificeret. Forsøg med vurderingen A eller B er prioriteret.
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00003187 | Fase 2/3 | Afsluttet | 19 | Knoglemarvstransplantation fra ikke-beslægtet donor, T-celle-depleteret vs. konventionel; cyclophosphamid sandsynligvis i konditioneringen |
| NCT00390793 | Fase 2 | Afsluttet | 107 | Hyper-CVAD + dasatinib ved Ph-positiv ALL; cyclophosphamid er en del af kemoterapiryggraden |
| NCT04473911 | Fase 1 | Afsluttet | 25 | Haploidentisk transplantation med PTCy og RGI-2001 til GVHD-forebyggelse ved bl.a. AML |
| NCT00315705 | Fase 1/2 | Afsluttet | 50 | Clofarabin + etoposid + cyclophosphamid hos børn med recidiverende/refraktær leukæmi |
| NCT01350245 | Fase 2 | Afsluttet | 28 | To-trins allogen transplantation fra delvist matchet donor ved hæmatologiske maligniteter |
| NCT00309842 | Fase 2 | Afsluttet | 213 | Navlestrengsblodtransplantation med cyclophosphamid/fludarabin/total kropsbestråling |
| NCT04904588 | Fase 2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 300 | HLA-mismatchet ubeslægtet donor med PTCy, tacrolimus og MMF |
| NCT05515029 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 56 | PTCy + abatacept, vedolizumab og calcineurinhæmmer til børn og unge voksne efter HSCT |
| NCT02724163 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 700 | Pædiatrisk AML: gemtuzumab ozogamicin i kombination med induktionskemoterapi |
| NCT07183878 | Ikke relevant | Rekrutterer | 138 | Venetoclax-forstærket BUCY vs. standard BUCY-konditionering ved højrisiko-AML/MDS |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 36357773 | 2023 | Systematisk review/netværksmetaanalyse | Bone Marrow Transplant | Sammenligning af myeloablative konditioneringsregimer (bl.a. Bu/Cy) ved AML i remission |
| 38758817 | 2024 | Kohorte (EBMT) | Cancer | PTCy vs. ATG vs. kombination til GVHD-forebyggelse ved haploidentisk transplantation ved AML |
| 40434956 | 2025 | Kohorte | Future Oncol | Busulfan-cyclophosphamid vs. fludarabin-busulfan ved allogen transplantation ved AML |
| 40905088 | 2026 | Kohorte | Haematologica | 217 AML-patienter; 2-års samlet overlevelse 77 % med PTCy og myeloablativ konditionering |
| 29421292 | 2018 | Multicenterstudie | Biol Blood Marrow Transplant | Modificeret PTCy-regime ved haploidentisk marvtransplantation hos 150 AML-patienter |
| 29360162 | 2018 | Kohorte | Cancer | Knoglemarv vs. perifere stamceller ved haploidentisk transplantation med PTCy |
| 25345651 | 2015 | Kohorte | Am J Hematol | Cy/Flu non-myeloablativ vs. myeloablativ transplantation ved AML (165 patienter) |
| 38499049 | 2024 | Kohorte | Transpl Immunol | Cladribin + busulfan + cyclophosphamid som intensiv konditionering ved recidiverende/refraktær AML |
| 14662323 | 2003 | Review | Exp Hematol | Bu-Cy vs. TBI-Cy som konditionering før allogen transplantation ved AML |
| 35154579 | 2022 | Præklinisk | Oncotarget | Venetoclax forstærker cytotoksiciteten af alkylerende stoffer og fludarabin i AML-celler |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106914623 | Cyclophosphamide “Accord” | Koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke angivet |
| 28106140418 | Cyclophosphamid “2care4” | Overtrukne tabletter | Indikationstekst ikke angivet |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksisk klassifikation | Konventionelt cytotoksisk middel (alkylerende stof, oxazaphosphorin) |
| Risiko for myelosuppression | Høj; neutropeni og trombocytopeni er almindelige, især i højdosis- og konditioneringsregimer |
| Emetogenicitet | Moderat til høj, afhængigt af dosis |
| Monitoreringsparametre | Fuldt blodbillede med differentialtælling, lever- og nyrefunktion, elektrolytter, urinundersøgelse (hæmoragisk cystitis) |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal håndteres efter gældende retningslinjer for cytotoksiske lægemidler |
For detaljerede krav henvises til produktresuméet (SmPC).
Sikkerhedsovervejelser
- Lægemiddelinteraktioner: 646 interaktioner er registreret. Blandt de oplistede er størstedelen af moderat grad, f.eks. amphotericin B (alle formuleringer), bupropion, aprepitant, metronidazol, nitisinon samt sulfonylurinstoffer og andre orale antidiabetika (bl.a. glimepirid, glipizid, glyburid, repaglinid, nateglinid). Levofloxacin og ondansetron er registreret som mindre alvorlige.
- Særlige hensyn ved de forudsagte indikationer: Myelosuppression, hæmoragisk cystitis, kardiotoksicitet ved høje doser, sekundær malignitet og påvirkning af fertiliteten.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige advarsler og kontraindikationer.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse:
- Der foreligger flere afsluttede fase 1-3-forsøg og en række kohortestudier, hvor cyclophosphamid indgår i konditionering og PTCy ved myeloid leukæmi (evidensniveau L2). Cyclophosphamid er dog en komponent i regimer og ikke et selvstændigt antileukæmisk middel, og de enkelte forsøg isolerer ikke lægemidlets bidrag.
For at komme videre kræves:
- Mekanistiske data (MOA) fra DrugBank.
- Gennemgang af produktresuméet for advarsler og kontraindikationer (sikkerhedsdata mangler i de indsamlede data og blokerer en egentlig sikkerhedsscreening).
- Afklaring af godkendte indikationer for de to danske tilladelser.
- Vurdering af dosering og administrationsvej i konditionerings- og PTCy-regimer.
- Plan for sikkerhedsmonitorering, især myelosuppression, blæretoksicitet og risiko for sekundær malignitet.
Øvrige forudsagte indikationer (kort)
| Rang | Sygdom | Score | Evidensniveau | Anbefaling |
|---|---|---|---|---|
| 2 | Ganglioneuroblastom | 99,43 % | L4 | Forskningsspørgsmål |
| 3 | Vertebrale anomalier med variabel endokrin og T-celle-dysfunktion | 99,38 % | L5 | Hold |
| 4 | Retroperitonealt neoplasme | 99,37 % | L4 | Forskningsspørgsmål |
| 5 | Lymfeknudekræft | 99,31 % | L1 | Proceed with Guardrails |
Bemærk: Evidensen for lymfeknudekræft stammer hovedsageligt fra adjuverende regimer ved brystkræft med positive lymfeknuder, som overlapper med eksisterende indikationer, og er derfor ikke ny repurposing. Ved vertebrale anomalier med T-celle-dysfunktion kan cyclophosphamids immunsuppressive virkning forværre tilstanden, så der er en sikkerhedsbekymring.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.