Clofarabine
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Clofarabin: Fra akut lymfoblastær leukæmi til myeloid leukæmi
Resumé
Clofarabin er et purinnukleosidanalog, der oprindeligt anvendes til behandling af akut lymfoblastær leukæmi (ALL). TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være effektivt ved myeloid leukæmi, og forudsigelsen understøttes af 44 registrerede kliniske forsøg, herunder 2 afsluttede fase 3-forsøg, samt 20 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Akut lymfoblastær leukæmi (ALL) |
| Forudsagt ny indikation | Myeloid leukæmi |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,88 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Bemærkning: Data fra Lægemiddelstyrelsen indeholder ingen godkendt indikationstekst. Den oprindelige indikation er derfor hentet fra TxGNN-vidensgrafen.
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Clofarabin er et andengenerations purinnukleosidanalog. Det hæmmer DNA-polymerase og ribonukleotidreduktase, hvorved mængden af intracellulære deoxynukleosidtrifosfater, som er nødvendige for DNA-replikation, falder. Desuden udløser det apoptose via mitokondrielle veje. Disse mekanismer virker på hurtigt delende celler. Den detaljerede virkningsmekanisme (MOA) er ikke tilgængelig fra DrugBank, men ovenstående beskrives i de indsamlede oversigtsartikler.
ALL og akut myeloid leukæmi (AML) er begge akutte leukæmier med hurtigt delende blaster. Den fælles antimetabolitmekanisme gør det mekanistisk plausibelt, at clofarabin også virker på myeloide maligniteter. Et stort fase 3-forsøg og flere fase 1/2-forsøg har direkte undersøgt dette.
Det skal bemærkes, at kliniske data viser blandede resultater. Clofarabin har vist aktivitet som monoterapi og i kombinationsregimer, men resultaterne i større randomiserede forsøg har ikke entydigt påvist overlevelsesfordele i alle populationer.
Klinisk evidens
Udvalgte forsøg for myeloid leukæmi (de 10 mest relevante):
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT02085408 | Fase 3 | Afsluttet | 727 | Clofarabin som induktions- og postremissionsbehandling vs. standard daunorubicin/cytarabin hos nydiagnosticerede AML-patienter ≥60 år, efterfulgt af decitabin eller observation |
| NCT00317642 | Fase 3 | Afsluttet | 326 | Dobbeltblindet: clofarabin + cytarabin vs. cytarabin alene hos patienter ≥55 år med recidiverende/refraktær AML |
| NCT00454480 | Fase 2/3 | Afsluttet | 2000 | Behandlingsudviklingsprogram for ældre patienter med AML og højrisiko-MDS |
| NCT01295307 | Fase 2 | Afsluttet | 86 | Clofarabin som salvage-behandling ved recidiverende eller refraktær AML |
| NCT00469014 | Fase 2 | Afsluttet | 72 | Busulfan-fludarabin-clofarabin før allogen stamcelletransplantation ved avanceret refraktær AML, MDS og CML |
| NCT00067028 | Fase 2 | Afsluttet | 116 | Sammenligning af clofarabin med ara-C, idarubicin eller begge ved recidiverende AML og højgrads-MDS |
| NCT01193400 | Fase 2 | Afbrudt | 75 | Clofarabin og lavdosis cytarabin som induktion og konsolidering hos AML-patienter ≥60 år |
| NCT01643668 | Fase 2 | Afsluttet | 34 | Dosisreduceret konditionering med busulfan/clofarabin før allogen transplantation |
| NCT00044889 | Fase 2 | Afsluttet | 40 | Enkeltarmet studie af clofarabin hos voksne med refraktær/recidiverende AML |
| NCT01629082 | Fase 1 | Afsluttet | 4 | Clofarabin efterfulgt af lenalidomid ved højrisiko-MDS og AML (meget lille stikprøve) |
Derudover indgår der i de indsamlede data en lang række yderligere fase 1/2-forsøg med clofarabin i kombinationsregimer og som konditionering før stamcelletransplantation.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 22957815 | 2013 | Review | Leukemia & Lymphoma | Clofarabins rolle ved AML: hæmmer ribonukleotidreduktase og DNA-polymerase, øget stabilitet sammenlignet med forgængerne |
| 25457773 | 2015 | Review | Critical Reviews in Oncology/Hematology | Clofarabin hos voksne med AML i monoterapi og kombinationsstrategier i første- og andenlinjebehandling |
| 19852733 | 2009 | Review | Future Oncology | Monoterapiaktivitet sammenlignelig med nuværende standardmidler; sikker kombination med andre stoffer |
| 16316309 | 2005 | Review | Expert Opinion on Pharmacotherapy | Clofarabin ved AML og ALL: enkeltstofaktivitet ved akutte leukæmier |
| 21591997 | 2011 | Review | Expert Opinion on Investigational Drugs | Clofarabin ved myelodysplastiske syndromer; mulig effekt på DNA-methylering ved lave doser |
| 22170975 | 2012 | Review | Annals of Pharmacotherapy | Effekt og tolerabilitet ved nydiagnosticeret AML hos ældre |
| 36336258 | 2023 | Klinisk studie | Transplantation and Cellular Therapy | Clofarabin og busulfan som myeloablativ konditionering ved aktive myeloide maligniteter |
| 24081220 | 2014 | Case-rapport | J Oncol Pharm Pract | Clofarabin-induceret nyretoksicitet hos en patient med refraktær AML |
| 17852710 | 2007 | Review | Leukemia & Lymphoma | Clofarabin: tre virkningsmekanismer (hæmning af ribonukleotidreduktase, DNA-inkorporering, apoptose) |
| 18780321 | 2008 | Review | Cancer | Kombinationer med clofarabin ved højrisiko-AML |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28103709804 | Evoltra (Sanofi B.V.) | Koncentrat til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytotoksisk middel (purinnukleosidanalog, antimetabolit) |
| Risiko for myelosuppression | Høj (neutropeni, trombocytopeni og anæmi er anført som kontraindikations-/risikotilstande i vidensgrafen) |
| Emetogenicitetsklassifikation | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitoreringspunkter | Komplet blodtælling med differentialtælling, lever- og nyrefunktion (inkl. bilirubin), blodtryk, elektrolytter |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal håndteres i henhold til gældende regler for cytotoksiske lægemidler |
Sikkerhedsovervejelser
Der foreligger ingen tilgængelige data fra produktresuméet om advarsler og kontraindikationer i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Kontraindikationer/risikotilstande fra vidensgrafen (ikke fra produkttekst): leversygdom, galdeblæresygdom, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, anæmi (inkl. makrocytær), hyperbilirubinæmi (inkl. Gilberts syndrom), svampeinfektioner og andre infektionssygdomme, hypotension, nyresvigt, uræmi samt kapillært lækagesyndrom.
Lægemiddelinteraktioner: 585 interaktioner er registreret. De viste er alle af moderat grad, bl.a. med:
- amphotericin B (flere formuleringer)
- clarithromycin og levofloxacin
- kanamycin og neomycin
- mesalazin, balsalazid og olsalazin
- pioglitazon og acarbose
- bupropion, naltrexon, minocyclin, clotrimazol, nicotinamid, nitisinon og chenodeoxycholsyre
Supplerende sikkerhedssignal fra litteraturen: Der er beskrevet nyretoksicitet ved clofarabin (PMID 24081220).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse:
- Der foreligger to afsluttede fase 3-forsøg (NCT02085408, n=727, og NCT00317642, n=326) samt talrige fase 2-forsøg ved myeloid leukæmi, hvilket giver evidensniveau L1. Dog er clofarabin en stærkt myelosuppressiv cytostatika med flere tungtvejende risikotilstande, og de samlede forsøgsresultater er ikke entydigt overbevisende for alle populationer.
For at gå videre er følgende nødvendigt:
- Gennemgang af de endelige resultater fra fase 3-forsøgene (primære effektmål og overlevelse) og stillingtagen til, om de understøtter en klinisk fordel i den relevante population
- Indhentning og gennemgang af Evoltras produktresumé hos Lægemiddelstyrelsen (advarsler, kontraindikationer, dosering) – dette er en blokerende datamangel
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Sikkerhedsovervågningsplan, særligt for nyre- og leverfunktion, myelosuppression og infektionsrisiko
- Vurdering af lægemiddelinteraktioner i forhold til patientens samlede medicinering (fx nefrotoksiske og hepatotoksiske midler)
Øvrige forudsagte indikationer (kort oversigt)
| Forudsagt indikation | TxGNN-score | Evidensniveau | Anbefaling |
|---|---|---|---|
| Prækursor-lymfoblastær lymfom/leukæmi | 99,57 % | L2 | Proceed with Guardrails |
| Blastfase kronisk myeloid leukæmi (BCR-ABL1-positiv) | 99,43 % | L2 | Forskningsspørgsmål |
| Neuroblastom | 99,52 % | L4 | Hold |
| Ganglioneuroblastom | 99,53 % | L5 | Hold |
| Retroperitoneal neoplasme | 99,44 % | L5 | Hold |
| Vertebrale anomalier med endokrin og T-celle-dysfunktion | 99,46 % | L5 | Hold |
| Kronisk lymfatisk leukæmi (to subtyper) | 99,26 % | L5 | Hold |
Bemærkning: Akut lymfoblastær leukæmi (score 99,31 %) er den allerede godkendte indikation og er derfor ikke en egentlig repurposing-kandidat.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.