Cilastatin
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Cilastatin: Fra bakterielle infektioner til lungebetændelse (pneumoni)
Opsummering
Cilastatin er en hæmmer af enzymet dehydropeptidase-I i nyrerne og gives udelukkende i fast kombination med antibiotikummet imipenem, bl.a. ved bakteriel lungebetændelse, bughindebetændelse og endokarditis. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved pneumoni (rang 6 blandt forudsigelserne), understøttet af 11 kliniske forsøg og 20 publikationer i de indsamlede data. Bemærk, at pneumoni overlapper med de allerede kendte indikationer, så der er ikke tale om egentlig omplacering. Den antibakterielle effekt stammer fra imipenem, ikke fra cilastatin alene.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Bakteriel lungebetændelse, peritonitis, endokarditis m.fl. (fra vidensgrafen; produkternes indikationstekst er ikke tilgængelig i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Pneumoni (hospitalserhvervet og ventilatorassocieret bakteriel pneumoni i de relevante forsøg) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,81 % |
| Evidensniveau | L1 (flere gennemførte fase 3-RCT’er med imipenem/cilastatin-holdige regimer; cilastatins selvstændige bidrag er ikke isoleret) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 2 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med forbehold) |
Bemærk om de øvrige forudsigelser: Den højest rangerede forudsigelse, Staphylococcus aureus-infektion (score 99,94 %, evidensniveau L3), har kun indirekte støtte. Øvrige forudsigelser (kronisk rhinosinuitis, sinuitis, paratyfus, bronkitis, salmonellose m.fl.) har enten ingen evidens (L5) eller kun gammel, indirekte evidens (L3-L4). Forudsigelsen om neoplasmer i bihuler og diffus sklerodermi er sandsynligvis grafartefakter uden plausibel mekanisme.
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
De data, der er indsamlet til denne rapport, indeholder ikke detaljerede oplysninger om virkningsmekanismen. Ud fra kendt viden er cilastatin en hæmmer af dehydropeptidase-1 i nyretubuli. Stoffet har ingen egen antibakteriel aktivitet, men forhindrer nedbrydning af imipenem i nyrerne og dermed ophobning af nefrotoksiske metabolitter. Dermed forlænges imipenems eksponering.
Pneumoni er allerede blandt de kendte anvendelsesområder for kombinationen (bakteriel og streptokokpneumoni). Modellens høje score afspejler derfor sandsynligvis, at cilastatin i vidensgrafen er tæt knyttet til imipenems antibakterielle indikationer. Fase 3-forsøg med imipenem/cilastatin/relebactam ved hospitalserhvervet og ventilatorassocieret pneumoni understøtter kombinationen, men ikke cilastatin som selvstændigt aktivt stof.
Klinisk evidens (kliniske forsøg)
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| NCT02493764 | Fase 3 | Gennemført | 537 | Imipenem/cilastatin/relebactam vs. piperacillin/tazobactam ved HABP/VABP; non-inferiority på samlet dødelighed (direkte evidens for kombinationen) |
| NCT05204563 (EudraCT 2022-000081-18; EUCTR 2022-501952-27-00) | Fase 3 | Gennemført | 450 | Imipenem/cilastatin/XNW4107 vs. imipenem/cilastatin/relebactam ved HABP/VABP |
| NCT00080496 | Fase 3 | Gennemført | 430 | Tigecyclin vs. imipenem/cilastatin ved nosokomiel pneumoni |
| NCT00589693 | Fase 3 | Afsluttet før tid | 274 | Doripenem vs. imipenem/cilastatin ved ventilatorassocieret pneumoni |
| NCT03894046 | Fase 3 | Gennemført | 207 | Sulbactam-durlobactam ved Acinetobacter-infektioner; imipenem/cilastatin sandsynligvis baggrundsbehandling |
| NCT00707239 | Fase 2 | Afsluttet før tid | 108 | To doser tigecyclin vs. imipenem/cilastatin ved hospitalserhvervet pneumoni |
| NCT00515034 | Fase 2 | Gennemført | 146 | Doripenem vs. imipenem ved komplicerede intraabdominale infektioner eller VAP |
| NCT00445094 | Fase 4 | Gennemført | 120 | Strategi med de-eskalering af antibiotika ved pneumoni på intensivafdeling |
| NCT01356472 | Fase 4 | Ukendt | 60 | Linezolid alene eller sammen med carbapenem ved MRSA-pneumoni (carbapenemets identitet er ikke bekræftet) |
| NCT05561764 | Fase 4 | Afsluttet før tid | 4 | Farmakokinetik og sikkerhed af imipenem/cilastatin/relebactam ved cystisk fibrose; for få deltagere til konklusioner |
I de fleste forsøg er imipenem/cilastatin komparator eller baggrundsbehandling, ikke det undersøgte stof.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| 32785589 | 2021 | RCT | Clin Infect Dis | RESTORE-IMI 2: imipenem/cilastatin/relebactam vs. piperacillin/tazobactam ved HABP/VABP |
| 39674398 | 2025 | RCT (fase 3, non-inferiority) | Int J Infect Dis | IMI/REL vs. PIP/TAZ ved HABP/VABP |
| 37182534 | 2023 | RCT | Lancet Infect Dis | ATTACK: sulbactam-durlobactam vs. colistin, begge med imipenem/cilastatin som baggrundsbehandling |
| 17488146 | 2007 | Review | Drugs | Sammenlignende oversigt over carbapenemer; cilastatin som DHP-1-hæmmer |
| 40854462 | 2025 | Review | Clin Microbiol Infect | Håndtering af vanskeligt behandlelige Pseudomonas aeruginosa-infektioner |
| 41065368 | 2025 | Review | Clin Microbiol Rev | Behandlingsmuligheder ved carbapenemresistent P. aeruginosa, bl.a. imipenem-cilastatin-relebactam |
| 38971203 | 2024 | Systematisk review | Int J Antimicrob Agents | Farmakokinetik/farmakodynamik af nye beta-laktamer ved pneumoni med carbapenemresistente gramnegative bakterier |
| 36522272 | 2023 | Konsensusdokument | Enferm Infecc Microbiol Clin | Retningslinjer for infektioner med carbapenemresistente gramnegative bakterier |
| 36688591 | 2023 | Sundhedsøkonomisk analyse | J Comp Eff Res | Omkostningseffektivitet af IMI/REL ved HABP/VABP |
| 30509675 | 2018 | RCT (fase 2) | Lancet Infect Dis | Cefiderocol vs. imipenem-cilastatin ved komplicerede urinvejsinfektioner |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106430220 | Andatin (Macure Pharma ApS) | Pulver til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
| 28106192418 | Recarbrio (Merck Sharp & Dohme B.V.) | Pulver til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Begge tilladelser er gyldige. Begge er enkeltstofprodukter som registreret i de indsamlede data.
Sikkerhedsovervejelser
- Kontraindikationer/risikotilstande fra vidensgrafen (ikke fra produktresuméet): epilepsi, nyresygdom, pyoureter, Clostridium difficile-colitis og nekrotiserende enterokolitis hos nyfødte.
- Interaktioner: Den eneste registrerede interaktion er farmakologisk, nemlig hæmning af målet dehydropeptidase-1 (tilsigtet virkning, når stoffet gives med imipenem). Der er ikke angivet interaktionsniveau.
- Enkeltrapporter i litteraturen beskriver bivirkninger af imipenem/cilastatin, bl.a. leukocytoklastisk vaskulitis (PMID 9158321).
Der mangler godkendte advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails (fortsæt med forbehold)
Begrundelse: Flere fase 3-RCT’er understøtter imipenem/cilastatin-holdige regimer ved hospitalserhvervet og ventilatorassocieret pneumoni, og indikationen overlapper med de allerede kendte. Cilastatin virker dog kun som enzymhæmmer, så effekten kan ikke tilskrives stoffet selv. Det er derfor ikke egentlig omplacering.
For at komme videre kræves:
- Gennemgang af produktresuméer (SmPC) for Andatin og Recarbrio med henblik på godkendte indikationer, advarsler og kontraindikationer
- Detaljerede oplysninger om virkningsmekanisme (fx fra DrugBank)
- Afklaring af, om forslaget skal vurderes som kombinationsbehandling frem for som cilastatin alene
- Særlig opmærksomhed på patienter med nyresygdom eller epilepsi samt risiko for C. difficile-colitis
- Lav prioritet for øvrige forudsigelser uden evidens (kronisk rhinosinuitis, paranasal neoplasme, diffus sklerodermi, paratyfus); S. aureus-infektion, bronkitis og salmonellose kan fortsat være relevante forskningsspørgsmål på basis af ældre, indirekte data
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.