Bosentan
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 9 stk. |
Indholdsfortegnelse
Bosentan: Fra pulmonal hypertension til begrænset systemisk sklerose
Resumé i ét afsnit
Bosentan er en dobbelt endothelinreceptorantagonist, som oprindeligt anvendes til behandling af pulmonal arteriel hypertension og sklerodermi-relaterede tilstande. Det bedst understøttede forudsagte nye område er begrænset systemisk sklerose (TxGNN-score 99,65 %), hvor der foreligger ingen registrerede kliniske forsøg i de indsamlede data, men 20 publikationer, herunder et systematisk review med metaanalyse. Bemærk, at denne indikation i vid udstrækning overlapper med lægemidlets kendte anvendelsesområder og derfor er tættere på en udvidelse af den eksisterende population end på en egentlig ny anvendelse.
Den højest rangerede forudsigelse i TxGNN er leddegigt (score 99,80 %), men den er kun støttet af prækliniske data (L4). Rapporten fokuserer derfor på begrænset systemisk sklerose som den bedst dokumenterede kandidat og omtaler leddegigt nedenfor.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Pulmonal arteriel hypertension og sklerodermi (fra vidensgrafen; godkendt indikationstekst er ikke tilgængelig i den danske registrering) |
| Forudsagt ny indikation | Begrænset systemisk sklerose (alternativt: leddegigt, rang 1 med lavere evidensniveau) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,65 % (leddegigt: 99,80 %) |
| Evidensniveau | L3 (leddegigt: L4) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (leddegigt: Hold) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de data, der er udarbejdet til denne rapport. Bosentan er imidlertid kendt som en dobbelt endothelinreceptorantagonist (ETA/ETB). Endothelin-1 er en kraftig vasokonstriktor og fremmer også fibrose og inflammation.
Begrænset systemisk sklerose: Endothelin-1 driver vaskulopati, fibrose og endotel-til-mesenkymal transition (EndoMT) ved systemisk sklerose. I et in vitro-studie forebyggede bosentan og macitentan EndoMT i sklerodermi-modeller (PMID 27716320). Et systematisk review peger desuden på effekt ved sklerodermi-relaterede digitale ulcerationer (PMID 36974107). Fordi bosentan allerede anvendes ved sklerodermi-relateret PAH, er der tale om en naturlig udvidelse af den eksisterende population.
Leddegigt: Endothelin-signalering bidrager til inflammatoriske reaktioner (bl.a. TNF-α og leukotrien B4) i eksperimentel artritis. Bosentan reducerede kollagen-induceret artritis hos mus (PMID 22249931). Dette er kun indirekte, præklinisk støtte, og der er ingen humane data for leddegigt.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret for de omtalte indikationer.
Litteraturevidens
Begrænset systemisk sklerose (udvalg)
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 36974107 | 2023 | Systematisk review/metaanalyse | J Res Med Sci | Vurdering af bosentans effekt ved sklerodermi-relaterede digitale ulcerationer |
| 36278776 | 2025 | RCT | Asian Pac J Allergy Immunol | Bosentan versus nifedipin ved vaskulopati hos patienter med systemisk sklerose |
| 38956991 | 2024 | Retningslinje | ARP Rheumatology | Portugisiske anbefalinger for Raynauds fænomen og digitale ulcerationer ved systemisk sklerose |
| 18596996 | 2008 | Review | Drugs Today | Oversigt over bosentan ved systemisk sklerose |
| 25824427 | 2015 | Systematisk review | Rheumatol Int | Effekt af behandling af Raynauds fænomen og digitale ulcerationer ved systemisk sklerose |
| 27716320 | 2016 | Præklinisk (in vitro) | Arthritis Res Ther | Bosentan og macitentan forebygger EndoMT i sklerodermi-modeller |
| 21244767 | 2010 | Observationsstudie | Int J Immunopathol Pharmacol | Bosentan ved Raynauds fænomen og hudfibrose hos patienter med sklerodermi og PAH |
| 29900941 | 2016 | Observationsstudie | Arch Rheumatol | Erfaringer med bosentan ved digitale ulcerationer ved et enkelt center |
| 27744392 | 2016 | Klinisk studie | J Rheumatol | Langtidsbehandling med bosentan og iloprost: kapillærtal og perfusion |
| 19350343 | 2009 | Åbent pilotstudie | Clin Rheumatol | Ingen effekt af bosentan på mikrovaskulaturen ved begrænset kutan systemisk sklerose |
Leddegigt (udvalg)
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 22249931 | 2012 | Præklinisk (dyremodel) | Inflamm Res | Bosentan bedrede kollagen-induceret artritis hos mus |
| 18515326 | 2008 | Præklinisk (dyremodel) | J Leukoc Biol | Endothelinerne modulerer inflammation i zymosan-induceret artritis |
| 20054770 | 2009 | Case report | Kardiol Pol | Eisenmenger-syndrom og juvenil leddegigt; bosentan givet mod Eisenmenger |
Bemærk: Flere af de øvrige publikationer for leddegigt handler om bindevævssygdom-relateret PAH eller om ikke-relaterede cytokinmodeller og understøtter ikke direkte bosentan som behandling af leddegigt.
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105322913 | Bosentan “Accord” (Accord Healthcare B.V.) | Filmovertrukne tabletter (oral) | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
Bosentan er ikke et antineoplastisk lægemiddel, og afsnittet er derfor udeladt.
Sikkerhedsovervejelser
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
- Kontraindikationer fra vidensgrafen (ikke produkttekst): leversvigt, leversygdom, galdeblæresygdom, trombocytopeni, kongestiv hjerteinsufficiens, anæmi (herunder makrocytær anæmi), hyperbilirubinæmi (herunder arvelig og Gilberts syndrom), lægemiddelinduceret leverskade, lungeødem og pulmonal veno-okklusiv sygdom.
- Lægemiddelinteraktioner: 280 interaktioner er registreret. De viste interaktioner er af moderat grad og omfatter bl.a. hydrocortison, dexamethason, betamethason, triamcinolon, pioglitazon, aprepitant, metronidazol, cimetidin, clarithromycin, clotrimazol, cisaprid, samt flere SGLT2-hæmmere (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin) og sulfonylurinstoffer (acetohexamid, chlorpropamid).
- Observationer fra forudsigelsesgrundlaget: Hepatotoksicitetsmonitorering og teratogenicitet er nødvendige sikkerhedsforanstaltninger (guardrails) ved anvendelse.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails (begrænset systemisk sklerose)
Begrundelse: Der foreligger et systematisk review, et muligt RCT samt flere observationsstudier og retningslinjer, som understøtter bosentan ved sklerodermi-relaterede komplikationer. Evidensen er dog klassificeret som L3, og indikationen overlapper med bosentans eksisterende anvendelse. For leddegigt (L4) og de øvrige forudsigelser (L5, bl.a. brachydaktyli-syndaktyli-syndrom, pseudoxanthoma elasticum, forme fruste, kyphoscoliotisk hjertesygdom, elastom, urinsyregigt og hypertrichose) er anbefalingen Hold, da der kun er prækliniske eller rent beregningsmæssige data. Opførselen for urinsyregigt kan desuden afspejle en bivirkning snarere end et behandlingspotentiale.
For at gå videre kræves følgende:
- Gennemgang af fuldtekst for de centrale studier (herunder PMID 36974107 og 36278776) for at bekræfte forsøgsfaser og evt. opgradere evidensniveauet til L1/L2
- Hentning af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen for advarsler, kontraindikationer og godkendt indikation (kritisk datamangel, som blokerer sikkerhedsscreeningen)
- Detaljerede data om virkningsmekanismen (fx fra DrugBank)
- Plan for overvågning af leverfunktion og for graviditetsforebyggelse
- Afklaring af, om anvendelsen er en reel nyanvendelse eller en udvidelse af den allerede godkendte population
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.