Atorvastatin
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 6 stk. |
Indholdsfortegnelse
Atorvastatin: Fra hyperlipidæmi og slagtilfælde til familiær hypercholesterolæmi
Resumé i én sætning
Atorvastatin er en HMG-CoA-reduktasehæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af forhøjede blodfedtstoffer (bl.a. hypertriglyceridæmi og homozygot familiær hypercholesterolæmi) og til forebyggelse af hjerte-kar-sygdom, herunder slagtilfælde og åreforkalkning. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved familiær hypercholesterolæmi, og i de data, der er sammenstillet til denne rapport, indgår 14 kliniske forsøg og 20 publikationer inden for denne retning. Bemærk, at homozygot familiær hypercholesterolæmi allerede er en kendt indikation, så der er tale om en indikation tæt på den eksisterende snarere end en egentlig omlægning af anvendelsen.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Hyperlipidæmi/hypertriglyceridæmi, slagtilfælde og cerebrovaskulær sygdom, åreforkalkning, homozygot familiær hypercholesterolæmi (fra vidensgrafen; produkternes godkendte indikationstekst er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | Familiær hypercholesterolæmi |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,42 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 3 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Atorvastatin hæmmer enzymet HMG-CoA-reduktase, som er nøgleenzymet i leverens kolesterolsyntese. Det øger dermed antallet af LDL-receptorer på levercellerne og sænker LDL-kolesterol i blodet. De data, der er sammenstillet til denne rapport, indeholder ikke et detaljeret felt om virkningsmekanisme, men denne beskrivelse stemmer overens med litteraturen (fx PMID 10582478).
Familiær hypercholesterolæmi (FH) skyldes oftest defekt LDL-receptorfunktion og medfører markant forhøjet LDL-kolesterol. Da atorvastatin virker via netop denne vej, er der en direkte mekanistisk sammenhæng med den oprindelige indikation. Homozygot FH er allerede en kendt indikation, og heterozygot FH er en nær udvidelse af samme princip. Ved resterende forhøjet LDL-kolesterol tilføjes ofte ezetimib eller andre midler oven på atorvastatin.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er identificeret 14 forsøg; de 10 mest relevante er vist. Atorvastatin er i flere af dem baggrundsbehandling eller komparator frem for det primære testlægemiddel.
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00827606 | Fase 3 | Afsluttet | 272 | Treårigt åbent studie af atorvastatins effekt på kolesterol samt vækst og udvikling hos børn og unge med heterozygot FH |
| NCT00134485 | Fase 3 | Afsluttet | 400 | Torcetrapib/atorvastatin versus atorvastatin alene ved heterozygot FH (torcetrapib-programmet blev stoppet i 2006 pga. sikkerhedsfund) |
| NCT00136981 | Fase 3 | Afsluttet | 800 | Ultralydsundersøgelse af halspulsårer: torcetrapib/atorvastatin versus atorvastatin alene ved heterozygot FH |
| NCT00134511 | Fase 3 | Afsluttet | 30 | Åbent studie af torcetrapib/atorvastatin ved homozygot FH |
| NCT03884452 | Fase 3 | Afsluttet | 50 | Ezetimib 10 mg tillagt atorvastatin eller simvastatin ved homozygot FH |
| NCT03885921 | Fase 3 | Afsluttet | 44 | Langtidsforlængelse (op til 24 måneder) af sikkerhed og tolerabilitet for ezetimib sammen med atorvastatin eller simvastatin ved homozygot FH |
| NCT01709500 | Fase 3 | Afsluttet | 249 | Alirocumab versus placebo ved heterozygot FH, utilstrækkeligt behandlet med lipidsænkende behandling |
| NCT00739999 | Fase 1 | Afsluttet | 39 | Farmakokinetik, sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin hos børn og unge med heterozygot FH |
| NCT01279590 | Fase 2 | Afsluttet | 282 | PPD10558 versus atorvastatin ved statinrelateret myalgi hos patienter med primær hypercholesterolæmi |
| NCT01107743 | Ikke angivet | Afsluttet | 1.291 | Observationel sikkerhedsundersøgelse af amlodipin/atorvastatin (Caduet) i daglig praksis; ikke specifik for FH |
Litteraturevidens
De 10 mest relevante publikationer er vist (rangeret med RCT og kliniske studier først).
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 11383320 | 2001 | RCT | Nutr Metab Cardiovasc Dis | Sammenligning af atorvastatin og simvastatin ved heterozygot FH mht. opnåelse af LDL-mål og ændringer i fibrinogen |
| 27678432 | 2016 | Klinisk studie | J Clin Lipidol | Treårig effekt og sikkerhed af atorvastatin hos børn og unge med heterozygot FH |
| 9301631 | 1997 | Klinisk studie (åbent, randomiseret) | Arterioscler Thromb Vasc Biol | Atorvastatin 80 mg effektivt og veltolereret ved FH |
| 27417002 | 2016 | Kohorte/analyse | J Am Coll Cardiol | Statiners betydning for kranspulsårssygdom og samlet dødelighed ved heterozygot FH |
| 12883464 | 2003 | Klinisk studie | Med Sci Monit | Atorvastatin reducerer mikroalbuminuri hos patienter med FH |
| 25760954 | 2015 | Systematisk oversigt (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Dosisafhængig lipidsænkende effekt af atorvastatin |
| 28437620 | 2017 | Retningslinje | Endocr Pract | AACE/ACE-retningslinjer for behandling af dyslipidæmi og forebyggelse af hjerte-kar-sygdom |
| 15199433 | 2004 | Oversigtsartikel | Semin Vasc Med | Diagnostiske, kliniske og terapeutiske aspekter af FH hos børn |
| 40254247 | 2025 | Præklinisk | Toxicology | Statininduceret muskeltoksicitet i stamcelleafledte muskelceller fra FH-patienter |
| 40874855 | 2026 | Real-world-studie | J Clin Res Pediatr Endocrinol | Genetiske og terapeutiske erfaringer ved pædiatrisk heterozygot FH i Tyrkiet |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| MA 28104234907 | Atorker (Medochemie Limited) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke tilgængelig |
| MA 28105675015 | Atorvastatin “1A Farma” (1A Farma A/S) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke tilgængelig |
| MA 28105328813 | Atozet (N.V. Organon) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke tilgængelig |
Sikkerhedsovervejelser
- Kontraindikationer/sygdomme med forsigtighed (fra vidensgrafen, ikke fra produktresuméet): leversvigt og leversygdom, nyresygdom, galdeblæresygdom, hypothyreose (inkl. myxødem og medfødt hypothyreose), myopati og andre muskelsygdomme, familiær periodisk paralyse, rabdomyolyse, lavt blodtryk, misbrug/afhængighed samt skader.
- Lægemiddelinteraktioner: I alt 350 interaktioner er registreret. Blandt de vigtigste er:
- Alvorlig (Major): clarithromycin.
- Moderat: aprepitant, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, cimetidin, clotrimazol, miconazol, dexamethason, eliglustat, eluxadolin, metronidazol, naltrexon, pektin, rosuvastatin og simvastatin.
- Mindre: aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid og liraglutid.
- Øvrig sikkerhedsinformation: se det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Der foreligger flere afsluttede fase 3-forsøg (bl.a. NCT00827606, NCT00134485 og NCT00136981) og en klar mekanistisk sammenhæng, og homozygot FH er allerede en kendt indikation. Flere forsøg bruger dog atorvastatin som baggrunds- eller komparatorbehandling, og der mangler produktresumé-data for de danske præparater.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméer (advarsler, kontraindikationer, godkendte indikationer) for de danske præparater, da disse data mangler.
- Bekræftelse af, hvilke forsøg der egentlig tester atorvastatin versus anvendes som baggrundsbehandling.
- Plan for monitorering af lever- og muskelsikkerhed samt opmærksomhed på interaktioner, især med CYP3A4-hæmmere som clarithromycin.
Andre forudsagte indikationer (kort overblik)
| Forudsagt indikation | TxGNN-score | Evidensniveau | Anbefaling | |——|——|——|——| | HIV-infektion | 99,31 % | L2 | Forskningsspørgsmål (evidens understøtter primært behandling af dyslipidæmi og hjerte-kar-risiko ved HIV, ikke antiviral effekt) | | Hjernestammeinfarkt | 99,31 % | L4 | Hold | | Kolesterolestertransferprotein-mangel | 99,25 % | L4 | Hold | | Hypercholesterolæmi pga. kolesterol-7α-hydroxylase-mangel | 99,20 % | L5 | Hold | | Neuroudviklingsforstyrrelse med ataktisk gang, fraværende tale og nedsat kortikal hvid substans | 99,13 % | L5 | Hold |
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.