Atazanavir
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 6 stk. |
Indholdsfortegnelse
Atazanavir: Fra HIV-infektion til felint ervervet immundefektsyndrom
Resumé i én sætning
Atazanavir er en HIV-proteasehæmmer, som oprindeligt anvendes til behandling af HIV-infektion og AIDS. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved felint ervervet immundefektsyndrom (en dyresygdom hos katte). Der er ingen registrerede kliniske forsøg og ingen publikationer for denne specifikke forudsigelse, så evidensen består udelukkende af modelforudsigelsen.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | HIV-infektion og AIDS (ifølge TxGNN-vidensgrafen; de danske godkendelser indeholder ingen indikationstekst) |
| Forudsagt ny indikation | Felint ervervet immundefektsyndrom (FIV-infektion hos katte) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,98 % |
| Evidensniveau | L5 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 2 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Data om atazanavirs detaljerede virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Atazanavir tilhører klassen af HIV-1-proteasehæmmere, og klassens effekt ved HIV er veldokumenteret.
Felint immundefektvirus (FIV) er et lentivirus, der er i familie med HIV-1, og det koder for en protease. Der findes derfor en rationel, klassebaseret begrundelse. FIV-proteasen adskiller sig dog fra HIV-1-proteasen med hensyn til substratspecificitet og følsomhed over for hæmmere, så effekt kan ikke forudsættes. Den meget høje score afspejler sandsynligvis grafens nærhed til HIV snarere end en dokumenteret effekt.
Det er desuden en veterinær indikation og dermed uden for rammerne af lægemiddelrepurposing til mennesker.
Øvrige forudsagte indikationer (kort vurdering)
| Forudsagt indikation | Score | Evidensniveau | Vurdering |
|---|---|---|---|
| Simian immundefektvirusinfektion | 99,98 % | L4 | Kun én dyreforsøgspublikation (makakaber, HAART); atazanavirs rolle i regimet kan ikke bekræftes. Forskningsindikation, ikke human terapi. |
| Neurodevelopmental lidelse med ataksisk gang, manglende tale og nedsat kortikal hvid substans | 99,98 % | L5 | Ingen plausibel mekanistisk sammenhæng; sandsynligvis en artefakt i grafmodellen. |
| Forældet familiær kombineret hyperlipidæmi | 99,82 % | L5 | Proteasehæmmere er forbundet med dyslipidæmi som bivirkning, så en terapeutisk fordel er ikke understøttet. |
| Medfødt HIV | 99,71 % | L3 | Overlapper tæt med den oprindelige HIV-indikation; ikke ægte repurposing. Litteraturen er primært observationel. |
| AIDS-relateret kompleks | 99,71 % | L3 | Ældre betegnelse for symptomatisk HIV; dækkes af den eksisterende indikation. |
Evidens fra kliniske forsøg
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
Der er ingen litteratur for den primære forudsigelse (felint ervervet immundefektsyndrom). Nedenfor er de mest relevante publikationer for de øvrige forudsagte indikationer.
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 24992294 | 2015 | Kohorte | Antiviral Therapy | Atazanavir-eksponering er effektiv under graviditet uafhængigt af brug af tenofovir (medfødt HIV) |
| 25383770 | 2015 | Kohorte | JAMA Pediatrics | Medfødte anomalier og antiretroviral eksponering in utero hos HIV-eksponerede, uinficerede spædbørn |
| 27242802 | 2016 | Kohorte/review | Frontiers in Immunology | PHACS SMARTT-studiet: sikkerhed ved in utero-eksponering for antiretrovirale lægemidler |
| 40011239 | 2025 | Case/non-case-studie | Eur J Clin Pharmacol | Risiko for medfødte anomalier ved antiretroviral eksponering i graviditet (europæiske registerdata) |
| 28991888 | 2018 | Kohorte | J Acquir Immune Defic Syndr | Almindelige antiretrovirale regimer og forekomst af AIDS-definerende neurologiske tilstande |
| 19290032 | 2009 | Kohorte | AIDS Reviews | Risikofaktorer for gastrointestinale bivirkninger hos behandlede og ubehandlede HIV-patienter |
| 20497048 | 2010 | Dyreforsøg | J Infect Dis | SIV-inficerede makakaber behandlet med HAART: mindre viral replikation og inflammation i CNS, men vedvarende viralt DNA |
| 29859254 | 2018 | In vitro/mekanistisk | Reprod Toxicol | Interaktion mellem atazanavir/ritonavir og ABCB1-, ABCG2- og ABCC2-transportere; betydning for placentaoverførsel hos rotter |
| 34978889 | 2022 | Præklinisk | Antimicrob Agents Chemother | Nye fluorerede CNS-målrettede proteasehæmmere mod resistent HIV-1; ikke klinisk evidens for atazanavir |
| 31595301 | 2020 | Farmakovigilans | Clin Infect Dis | Farmakovigilansdata for dolutegravir i graviditet (andet lægemiddel; begrænset relevans) |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106092018 | Atazanavir “Krka” (KRKA d.d. Novo mesto) | Kapsler, hårde | Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data |
| 28105475414 | Evotaz (Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Der henvises til det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
- Sygdomme registreret som kontraindikationer i vidensgrafen (ikke hentet fra produktresuméet): leversvigt og leversygdom, galdeblæresygdom, hyperglykæmi, diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose, kronisk hepatitis C- og B-virusinfektion, hæmofili, hyperbilirubinæmi (herunder arvelig og Gilberts syndrom), nyresten og akut uratnefropati, atrioventrikulært blok og laktatacidose.
- Lægemiddelinteraktioner: 337 interaktioner er registreret. Blandt de vigtigste af alvorlig (major) grad er:
- Famotidin, ranitidin, rabeprazol og omeprazol (syrehæmmende midler)
- Loperamid
- Triamcinolon og budesonid (kortikosteroider)
Interaktioner af moderat grad omfatter bl.a. metformin, pioglitazon, alogliptin, albiglutid, acarbose, hydrocortison, betamethason, aprepitant, alosetron samt aluminiumhydroxid og calciumcarbonat.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Den primære forudsigelse (felint ervervet immundefektsyndrom) er en veterinær indikation uden kliniske forsøg eller litteratur og med kun modelbaseret evidens (L5). De forudsagte humane indikationer med litteratur (medfødt HIV og AIDS-relateret kompleks) overlapper med den eksisterende HIV-indikation og udgør ikke egentlig repurposing.
For at komme videre kræves følgende:
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Advarsler og kontraindikationer fra de danske produktresuméer hos Lægemiddelstyrelsen
- Indikationstekst for de to danske markedsføringstilladelser
- Hvis veterinær anvendelse ønskes undersøgt: data om FIV-proteasens følsomhed over for atazanavir samt vurdering uden for human lægemiddelregulering
- Hvis medfødt HIV/graviditet vurderes som forskningsspørgsmål: systematisk gennemgang af sikkerheds- og farmakokinetikdata specifikt for atazanavir
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.