Apomorphine
| Evidensniveau: L4 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Apomorfin: Fra Parkinsons sygdom til skizofreni
Resumé
Apomorfin er en dopaminagonist, som oprindeligt anvendes til behandling af Parkinsons sygdom og beslægtede parkinsonistiske syndromer. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet muligvis kan have effekt ved skizofreni. Evidensgrundlaget er svagt: der er ingen registrerede kliniske forsøg og 20 publikationer, som hovedsageligt er mekanistiske, prækliniske eller historiske. Retningen af effekten er desuden et alvorligt bekymringspunkt, da en dopaminagonist teoretisk kan forværre psykose.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Parkinsons sygdom (baseret på videnbasen; indikationsteksten i den danske autorisation er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Skizofreni (rang 5 blandt de forudsagte indikationer; rang 1 er polymikrogyri med cerebellær hypoplasi og artrogrypose) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,69 % |
| Evidensniveau | L4 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Bemærk: Den højest rangerede forudsigelse (polymikrogyri, score 99,75 %) og de øvrige forudsigelser har kun evidensniveau L5 (ren modelforudsigelse, ingen forsøg eller litteratur). Skizofreni er valgt som fokus i denne rapport, fordi den er den forudsagte indikation med mest tilgængelig litteratur.
Hvorfor er forudsigelsen rimelig (eller ej)?
Der foreligger på nuværende tidspunkt ikke detaljerede data om virkningsmekanismen i de data, der er indsamlet til denne rapport. Apomorfin er kendt som en ikke-selektiv dopamin D1/D2-receptoragonist, og dens effekt ved Parkinsons sygdom skyldes stimulering af dopaminreceptorer i centralnervesystemet.
Skizofreni og Parkinsons sygdom deler dopaminsystemet som fælles biologisk omdrejningspunkt, og det er sandsynligvis derfor, at modellen knytter dem sammen. Apomorfin er historisk blevet brugt som farmakologisk sonde i forskning i dopaminhypotesen for skizofreni. I 1970’erne og 1980’erne undersøgte man lægemidlets psykopatologiske og neuroendokrine effekter, og enkelte studier afprøvede lavdosisbehandling.
Der er imidlertid en væsentlig modstrid. Dopaminhypotesen tilsiger, at øget dopaminfunktion bidrager til psykotiske symptomer, og nuværende antipsykotika virker via D2-antagonisme eller partiel agonisme. En dopaminagonist forventes derfor snarere at forværre end at behandle psykose. Forbindelsen må derfor kun betragtes som eksplorativ.
Klinisk forsøgsevidens
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
Der blev fundet 20 publikationer. De mest relevante er opført nedenfor (ingen er randomiserede kontrollerede forsøg; de fleste er historiske, mekanistiske eller prækliniske).
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 6372737 | 1984 | Klinisk studie | Archives of General Psychiatry | Lavdosis apomorfin (0,75 mg s.c.) mod placebo hos 25 mænd med skizofreni: ingen signifikant bedring eller forværring af psykotiske eller dyskinetiske symptomer |
| 6682989 | 1983 | Dobbeltblindet studie | Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry | 12 kroniske skizofrenipatienter: ingen samlet forskel mod placebo; angst og depression bedredes signifikant |
| 6718635 | 1984 | Klinisk studie (historisk) | Psychopharmacology Bulletin | Undersøgelse af apomorfin ved skizofreni (intet resumé tilgængeligt) |
| 11394190 | 2001 | Review/kommentar | J Psychiatry Neurosci | Der er ringe eller ingen evidens for, at apomorfin i postsynaptisk stimulerende doser fremkalder eller forværrer psykose |
| 1099172 | 1975 | Dobbeltblindet studie | J Neurol Neurosurg Psychiatry | 40 mænd, hovedsageligt alkoholikere, fik apomorfin 1 mg eller placebo i 14 dage: ingen udvikling af depression eller skizofreni-lignende symptomer |
| 540209 | 1979 | Neuroendokrin undersøgelse | Br J Psychiatry | Apomorfin øger væksthormon og hæmmer prolaktin; responsmønstre er anvendt i skizofreniforskning |
| 12727131 | 2003 | Klinisk studie | Psychoneuroendocrinology | Prolaktin-, ACTH- og cortisolrespons på apomorfin hos 20 ubehandlede patienter med skizofreni sammenlignet med raske kontroller |
| 30805732 | 2019 | Review | J Neural Transm | Oversigt over klassiske dopaminagonister, herunder apomorfins korte virkning ved Parkinsons sygdom |
| 33571431 | 2021 | Strukturbiologi (præklinisk) | Cell | Kryo-EM-strukturer af D1- og D2-dopaminreceptorkomplekser, som er hovedmål ved Parkinsons sygdom og skizofreni |
| 12417685 | 2002 | Præklinisk (dyr) | J Neurosci | Direkte og indirekte dopaminagonisters effekt på prepulse-hæmning hos D1- og D2-knockout-mus |
Information om markedet i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28103171500 | APO-go Pen (STADA Arzneimittel AG) | Injektionsvæske, opløsning | Indikationstekst er ikke angivet i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
- Kontraindikationer/sygdomme med risiko (fra videnbasen, ikke fra produktresumé): multipel systematrofi, posturalt ortostatisk takykardisyndrom, ortostatisk hypotension, lægemiddelinduceret dyskinesi, langt QT-syndrom (herunder familiært), torsades de pointes, leversygdom, galdeblæresygdom, psykotisk lidelse, skizofreniform lidelse, skizoaffektiv lidelse, psykisk lidelse, kaliummangel, stofmisbrug/afhængighed, koronararteriesygdom, nedsat nyrefunktion, priapisme og cerebrovaskulær sygdom.
- Særligt relevant: psykotiske lidelser og skizofreni optræder som kontraindikation i videnbasen, hvilket direkte taler imod den forudsagte indikation.
- Lægemiddelinteraktioner: 172 interaktioner er registreret. Eksempler på alvorlige (Major) interaktioner: alosetron, cisaprid, dolasetron og granisetron (primært relateret til QT-forlængelse). Eksempler på moderate interaktioner: famotidin, loperamid, bupropion, clarithromycin, levofloxacin, metoclopramid og forskellige afføringsmidler.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Evidensen er begrænset til historiske, mekanistiske og prækliniske publikationer uden registrerede kliniske forsøg. De få kliniske studier viste ingen gavnlig effekt ved skizofreni, og en dopaminagonist har en teoretisk uheldig effektretning. Skizofreni og psykotiske lidelser fremgår desuden som kontraindikationer i videnbasen. De øvrige ni forudsagte indikationer har kun modelforudsigelse (L5) og ingen plausibel mekanistisk forbindelse eller blot en spekulativ én (f.eks. nethinde- og nærsynethedsindikationer via retinal dopamin).
For at komme videre kræves følgende:
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank.
- Gennemgang af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen med advarsler og kontraindikationer samt den godkendte indikationstekst (disse data mangler og er blokerende for sikkerhedsscreening).
- Afklaring af effektretningen ved skizofreni, f.eks. gennem systematisk litteraturgennemgang og moderne præklinisk dokumentation.
- Vurdering af administrationsvej og praktisk anvendelighed (APO-go Pen er en injektionsvæske).
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.