Alectinib

Evidensniveau: L5

Forudsagte indikationer: 10 stk.

Indholdsfortegnelse

Alectinib
Alectinib: Fra ikke-småcellet lungekræft til godartet lungeneoplasme (lung benign neoplasm)

## Farmaceutens vurderingsrapport

Alectinib: Fra ikke-småcellet lungekræft til godartet lungeneoplasme (lung benign neoplasm)

Opsummering i én sætning

Alectinib er en ALK-hæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft. TxGNN-modellen forudsiger, at den kan være effektiv mod lung benign neoplasm (godartet lungeneoplasme) med en score på 99,95 %. De mange publikationer (20) vedrører dog næsten udelukkende den allerede godkendte kræftindikation, og der er ingen kliniske forsøg og ingen dokumentation for effekt ved godartede lungetumorer.

Bemærkning: Den højest rangerende forudsigelse i de samlede data er “fibromatosis, gingival” (score 99,97 %), men den har hverken forsøg eller litteratur. Rapporten fokuserer på forudsigelsen med den mest omfattende litteratur (rang 5, godartet lungeneoplasme), som sammenlignes kort med de øvrige kandidater nedenfor.

Hurtigt overblik

Punkt	Indhold
Oprindelig indikation	Ikke-småcellet lungekræft (ALK-positiv); godkendelsesteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data
Forudsagt ny indikation	Lung benign neoplasm (godartet lungeneoplasme)
TxGNN-prædiktionsscore	99,95 %
Evidensniveau	L1 formelt (gælder dog kun den oprindelige kræftindikation); for den nye indikation reelt L5
Status på det danske marked	Markedsført
Antal markedsføringstilladelser	1
Anbefalet beslutning	Hold

Hvorfor er forudsigelsen rimelig – eller ikke?

De data, der er indsamlet til denne rapport, indeholder ikke en beskrivelse af alectinibs virkningsmekanisme. Alectinib er kendt som en selektiv, ATP-kompetitiv hæmmer af anaplastisk lymfomkinase (ALK) med aktivitet i centralnervesystemet, og dens effekt ved ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft er veldokumenteret.

Forudsigelsen om godartede lungeneoplasmer synes primært at afspejle nærhed i videnskabsgrafen til lungesygdomme, ikke en påvist ALK-drevet biologi. Godartede lungetumorer har ikke en etableret ALK-afhængighed. Litteraturen er domineret af studier i ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft (ALEX, J-ALEX, ALINA), og sammenkoblingen ligner et artefakt i sygdomsontologien.

Til sammenligning har enkelte andre kandidater et mere plausibelt, tumoragnostisk ALK-rationale. Det gælder bl.a. lung germ cell tumor (rang 7), hvor kasuistikker beskriver respons hos ALK-rearrangerede neuroendokrine karcinomer, neuroblastom og pædiatrisk gliom. Disse tumorer er dog ikke kimcelletumorer, og matchningen sker på beslægtede søgetermer.

Evidens fra kliniske forsøg

Der er for øjeblikket ingen registrerede kliniske forsøg for godartet lungeneoplasme.

Til information: For kandidaten lung germ cell tumor findes ét forsøg:

Forsøgsnummer	Fase	Status	Antal deltagere	Hovedresultater
NCT04644315	Fase 2	Afsluttet tidligt (terminated)	1	Enkeltarmet, decentraliseret hjemmebaseret forsøg med alectinib ved ALK-positive solide tumorer uden for lungen; kun 1 deltager, så ingen anvendelig effekt- eller sikkerhedsinformation

Litteraturevidens

Nedenstående er de mest relevante publikationer. De omhandler ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft (den godkendte indikation) og ikke godartede lungetumorer.

PMID	År	Type	Tidsskrift	Hovedresultater
38598794	2024	RCT (fase 3, ALINA)	N Engl J Med	Adjuverende alectinib versus kemoterapi ved resekeret ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft
28586279	2017	RCT (fase 3, ALEX)	N Engl J Med	Alectinib versus crizotinib som førstelinjebehandling ved ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft
32418886	2020	RCT (opdateret analyse)	Ann Oncol	Opdateret samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse i ALEX
41110693	2026	RCT (fase 3, endelig analyse)	Ann Oncol	Endelig analyse af samlet overlevelse, responsvarighed og langtidssikkerhed i ALEX
28501140	2017	RCT (fase 3, J-ALEX)	Lancet	Alectinib versus crizotinib hos japanske patienter med ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft
35042152	2022	Fase 3 (ALUR)	ESMO Open	Alectinib versus kemoterapi efter crizotinib; endelige effekt- og sikkerhedsdata
38331773	2024	Systematisk review/netværksmetaanalyse	BMC Cancer	Sammenligning af ALK-hæmmere i første og anden linje
39368244	2024	Systematisk review/netværksmetaanalyse	Lung Cancer	Lorlatinib sammenlignet med andre ALK-hæmmere som førstelinjebehandling
30069772	2018	Review	Recent Results Cancer Res	Lægemiddelprofil for alectinib
36604860	2023	Kasuistik (bivirkning)	J Oncol Pharm Pract	Alectinib-induceret hæmolytisk anæmi

Information om det danske marked

Markedsføringstilladelsesnummer	Produktnavn	Lægemiddelform	Godkendt indikation
28105663215	Alecensa (Roche Registration GmbH)	Kapsler, hårde	Indikationsteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data

Cytotoksicitet

Punkt	Indhold
Klassifikation	Målrettet behandling (tyrosinkinasehæmmer, ALK) – ikke konventionel cytotoksisk kemoterapi
Myelosuppressionsrisiko	Se produktresuméet (SmPC); anæmi er rapporteret, bl.a. som sjælden hæmolytisk anæmi
Emetogenicitet	Se produktresuméet (SmPC)
Monitorering	Blodtal, lever- og nyrefunktion, lipider og CK i henhold til produktresuméet
Håndtering	Se produktresuméet (SmPC) for håndteringsanvisninger

Sikkerhedsovervejelser

Oplysninger om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Der henvises til det godkendte produktresumé (SmPC).

Lægemiddelinteraktioner: 98 interaktioner er registreret, bl.a. som moderate (fx dolasetron, naltrexon, mefloquin, kinin, methoxsalen, atazanavir, bedaquilin, betablokkere som atenolol, bisoprolol og acebutolol, samt kolinesterasehæmmere som physostigmin og edrophonium). Aminolevulinsyre er klassificeret som større (Major) interaktion.
Bivirkningssignaler fra litteraturen (kasuistikker): hypertriglyceridæmisk pancreatitis, hæmolytisk anæmi, DRESS, erythema multiforme og betydelig vægtøgning.

Konklusion og næste skridt

Beslutning: Hold

Begrundelse: Den omfattende fase 3-evidens vedrører udelukkende den allerede godkendte indikation (ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft), ikke godartede lungeneoplasmer. Forudsigelsen ser ud til at være et ontologiartefakt, og der er hverken forsøg eller mekanistisk grundlag for den nye indikation. De øvrige kandidater (inkl. fibromatosis gingival, rang 1) er ligeledes udelukkende modelbaserede og får anbefalingen Hold; lung germ cell tumor kan betragtes som et forskningsspørgsmål.

For at komme videre kræves:

Dokumentation for ALK-afhængighed (fx ALK-rearrangering) i godartede lungetumorer
Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer fra Lægemiddelstyrelsen
Eventuelt målrettede forsøg i ALK-positive sjældne tumorer, hvis en tumoragnostisk strategi ønskes forfulgt
Ansvarsfraskrivelse

Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.