Melphalan
| Evidensniveau: L2 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Melphalan: Fra ovariecancer til gonadal kimcelletumor
Opsummering
Melphalan er et alkylerende kemoterapeutikum (nitrogensennep), som i TxGNN-vidensgrafen er knyttet til behandling af ovariecancer og beslægtede ovarietumorer. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på gonadal kimcelletumor, og denne retning understøttes af 7 kliniske forsøg (heraf 3 med høj relevans) og 1 publikation (en historisk farmakologisk rapport fra 1964 uden direkte evidensværdi) i de data, der er sammenstillet til denne rapport.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ovariecancer (fra TxGNN-vidensgrafen; indikationsteksten i den danske godkendelse er ikke angivet i de sammenstillede data) |
| Forudsagt ny indikation | Gonadal kimcelletumor |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,77 % |
| Evidensniveau | L2 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de sammenstillede data. Melphalan er dog kendt som et bifunktionelt alkylerende middel (nitrogensennep), der danner tværbindinger i DNA og dermed hæmmer celledeling og udløser celledød.
Kimcelletumorer er generelt meget følsomme over for DNA-skadende kemoterapi. Der ses en dosis-respons-sammenhæng, som har understøttet brugen af højdosis-melphalan med autolog stamcellestøtte ved recidiverende sygdom eller dårlig prognose. Ovariecancer og gonadale kimcelletumorer er begge tumorer i kønskirtlerne og kan reagere på samme grundmekanisme.
Vigtig begrænsning: Evidensen stammer fra kombinationsregimer med højdosiskemoterapi, så melphalans selvstændige bidrag kan ikke isoleres.
Klinisk evidens
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00936936 | Fase 2 | Afsluttet | 64 | To cyklusser højdosiskemoterapi (gemcitabin, docetaxel, melphalan, carboplatin; derefter ifosfamid, carboplatin, etoposid) ved recidiverende kimcelletumorer med dårlig prognose. Melphalans individuelle bidrag er uklart. |
| NCT00003425 | Fase 1/2 | Afsluttet | 25 | Dosiseskalering af melphalan med autolog stamcellestøtte og amifostin som cytoprotektion hos kræftpatienter. |
| NCT00638898 | Fase 1 | Afsluttet | 25 | Højdosis busulfan, melphalan og topotecan efterfulgt af autolog stamcelletransplantation ved fremskredne og recidiverende tumorer, inkl. kimcelletumorer. |
| NCT00060255 | Fase 2 | Afsluttet | 451 | Otte højdosiskemoterapi-regimer med autolog transplantation ved hæmatologisk malignitet og udvalgte solide tumorer. Overvejende ikke-kimcelle-populationer. |
| NCT00003926 | Fase 1 | Afsluttet tidligt (terminated) | 13 | Amifostin som beskyttelse ved autolog stamcelletransplantation hos børn med solide tumorer. Fokus på kemobeskyttelse; tidlig afslutning begrænser tolkningen. |
| NCT00536601 | Ikke relevant (NA) | Afsluttet | 174 | Højdosiskemoterapi med eller uden helkropsbestråling før autolog transplantation ved hæmatologisk kræft og solide tumorer. Ikke specifik for kimcelletumorer. |
| NCT00002750 | Fase 1 | Afsluttet | 6 | Intratekal melphalan ved recidiverende neoplastisk meningitis. Anden administrationsvej og klinisk kontekst. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 14151951 | 1964 | Farmakologisk rapport | Acta - Unio Internationalis Contra Cancrum | Rapport om hormonelle og alkylerende stoffers påvirkning af hypofysens follikelstimulerende funktion. Ingen abstract tilgængelig; ingen direkte evidens for effekt ved kimcelletumorer. |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28103204700 | Alkeran (Aspen Pharma Trading Limited) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke angivet i de sammenstillede data |
Den ene gyldige tilladelse omfatter kun oral formulering. Højdosis-regimerne i forsøgene anvender typisk intravenøs melphalan, og det er ikke afklaret, om en sådan formulering er tilgængelig i Danmark.
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytotoksisk middel (alkylerende middel, nitrogensennep) |
| Risiko for myelosuppression | Høj (knoglemarvssuppression er velkendt; se også kontraindikationer nedenfor) |
| Emetogenicitetsklassifikation | Lav til moderat (oral dosering); højere ved højdosis intravenøst. Se produktresuméet (SmPC) |
| Overvågningsparametre | Komplet blodtælling med differentialtælling, lever- og nyrefunktion |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal håndteres efter gældende regler for cytotoksiske lægemidler |
Se i øvrigt produktresuméets (SmPC) advarsler og forholdsregler.
Sikkerhedsovervejelser
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de sammenstillede data.
- Sygdomme, der i vidensgrafen er knyttet som kontraindikationer (ikke fra produkttekst): nyresygdom, trombocytopeni, anæmi (herunder makrocytær og hæmolytisk), leukopeni, agranulocytose og neutropeni (inkl. medfødte former), interstitiel lungesygdom og lungefibrose, lægemiddelinduceret leverskade samt vaskulitis.
- Lægemiddelinteraktioner (100 registreret i alt): de vigtigste er af moderat grad med amphotericin B (konventionel, lipidkompleks, kolesterylsulfat og liposomal). Mindre betydende: cimetidin, levofloxacin, zinksulfat og zinkglukonat. Øvrige fundne interaktioner er af ukendt grad (bl.a. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, famotidin, metformin, morfin, prednison, simvastatin, vancomycin, acetylsalicylsyre, granisetron, dolasetron).
- Melphalan er desuden beskrevet som kræftfremkaldende med risiko for sekundære maligniteter (hovedsageligt akut leukæmi) ved alkylerende midler.
Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Øvrige forudsagte indikationer (kort)
- Ovarieprimitiv kimcelletumor (score 99,75 %, L3): kun små, blandede fase 1/2-forsøg og ét case report.
- Choriokarcinom i ovariet (99,74 %, L5) og malign ikke-epitelial ovarietumor (99,55 %, L5): ingen forsøg eller litteratur; kun modelforudsigelse. Anbefaling: Hold.
- Kvindelig brystkarcinom (99,67 %, L2): en fase 2-undersøgelse af sekventiel højdosiskemoterapi samt flere små eller afbrudte forsøg. Højdosiskemoterapi med transplantation er ikke længere standard ved brystkræft.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Der foreligger et afsluttet fase 2-forsøg (n=64) og flere tidlige forsøg med højdosis-melphalan i kimcelletumorer, og mekanismen er biologisk plausibel. Melphalans selvstændige bidrag kan dog ikke isoleres fra kombinationsregimerne, litteraturstøtten er praktisk talt fraværende, og sikkerhedsdata fra produktresuméet mangler. Evidensniveauet svarer til L2 og er ikke tilstrækkeligt til en ubetinget “Go”.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler, kontraindikationer, indikationstekst).
- Afklaring af virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank.
- Afklaring af, om en intravenøs melphalan-formulering egnet til højdosisbehandling er tilgængelig i Danmark, da den registrerede tilladelse kun omfatter oral tablet.
- Systematisk litteraturgennemgang af højdosiskemoterapi med melphalan ved kimcelletumorer for at vurdere melphalans selvstændige bidrag.
- Plan for sikkerhedsovervågning (blodtælling, nyre- og lungefunktion) samt vurdering af risikoen for sekundær malignitet.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.