Guselkumab
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Guselkumab: Fra manglende registreret indikation til psoriasis
Resumé i en sætning
Guselkumab er et monoklonalt antistof mod IL-23 (p19-underenheden), og den oprindelige indikation fremgår ikke af de data, der er indsamlet til denne rapport. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan være effektivt ved psoriasis, understøttet af 30 kliniske forsøg og 20 publikationer. Psoriasis er dog allerede en godkendt indikation for guselkumab, så der er tale om en bekræftelse af en eksisterende anvendelse og ikke egentlig repurposing.
Modellen forudsiger også tre andre sygdomme uden støttende evidens: lægemiddelinduceret osteoporose, diabetisk retinopati (inkl. svær non-proliferativ form) og renal osteodystrofi. De omtales kort i afsnittet om øvrige forudsigelser.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ikke angivet i de indsamlede data (indikationsteksten i markedsføringstilladelsen er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Psoriasis (allerede godkendt indikation) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,75 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Guselkumab er et antistof, der binder IL-23 p19. IL-23 driver differentieringen og vedligeholdelsen af Th17-celler, og IL-23/IL-17-aksen er central i patogenesen ved psoriasis. Blokade af IL-23 dæmper det efterfølgende IL-17- og IL-22-signal samt keratinocytternes hyperproliferation.
Detaljerede data om virkningsmekanismen fra DrugBank mangler i de indsamlede data. Mekanismen ovenfor stammer fra den mekanistiske vurdering og fra den publicerede litteratur (bl.a. PMID 28887948 og 30181299). Den tomme oprindelige indikation og den manglende MOA skyldes sandsynligvis huller i databasens annotering og ikke manglende evidens.
Kliniske forsøg
Der er identificeret 30 forsøg. De mest relevante vises nedenfor, med prioritet til gennemførte randomiserede fase 3-/4-forsøg.
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT03090100 | Fase 3 | Afsluttet | 1048 | Guselkumab versus secukinumab ved moderat til svær plaque-psoriasis |
| NCT03573323 | Fase 4 | Afsluttet | 1027 | Ixekizumab versus guselkumab over 24 uger |
| NCT02207244 | Fase 3 | Afsluttet | 992 | Placebo- og aktivt kontrolleret (VOYAGE 2) med randomiseret seponering og genbehandling |
| NCT02203032 | Fase 3 | Afsluttet | 872 | Patienter med utilstrækkelig respons på ustekinumab (NAVIGATE) |
| NCT02207231 | Fase 3 | Afsluttet | 837 | Placebo- og aktivt kontrolleret (VOYAGE 1) |
| NCT06039189 | Fase 3b | Afsluttet | 338 | Placebokontrolleret, begrænset kropsoverflade med særlige lokalisationer |
| NCT04914429 | Fase 4 | Afsluttet | 327 | Placebokontrolleret studie hos kinesiske patienter |
| NCT05272150 | Fase 3b | Afsluttet | 211 | Placebokontrolleret hos patienter med farvet hud |
| NCT02951533 | Fase 3b | Afsluttet | 119 | Guselkumab versus fumarsyreestere hos systemisk behandlingsnaive patienter |
| NCT04882098 | Fase 3b | Aktiv, rekrutterer ikke | 1054 | Psoriasisartrit: tegn, symptomer og radiografisk progression |
Øvrige forsøg omfatter bl.a. pædiatrisk psoriasis (NCT03451851), palmoplantar pustulose (NCT02641730), palmoplantar psoriasis (NCT03998683), generaliseret pustuløs/erytrodermisk psoriasis (NCT02343744) og et graviditetsregister (NCT02103361).
Litteratur
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 28057360 | 2017 | RCT | J Am Acad Dermatol | VOYAGE 1: guselkumab versus adalimumab og placebo ved moderat til svær psoriasis |
| 28057361 | 2017 | RCT | J Am Acad Dermatol | VOYAGE 2: med randomiseret seponering og genbehandling |
| 28635018 | 2018 | RCT | Br J Dermatol | NAVIGATE: effekt efter utilstrækkelig respons på ustekinumab |
| 32880909 | 2021 | RCT | Br J Dermatol | Ixekizumab versus guselkumab, 24 uger (IXORA-R) |
| 31583255 | 2019 | Systematisk review/netværksmetaanalyse | J Immunol Res | Sammenligning af IL-17-, IL-12/23- og IL-23-hæmmere ved plaque-psoriasis |
| 37436070 | 2023 | Netværksmetaanalyse | Cochrane Database Syst Rev | Systemiske behandlinger ved kronisk plaque-psoriasis |
| 38503473 | 2024 | Systematisk review | Ann Rheum Dis | Farmakologisk behandling af psoriasisartrit (EULAR 2023) |
| 37906417 | 2024 | Integreret analyse | Drug Saf | Langtidssikkerhed af guselkumab i 11 fase II/III-studier |
| 34105767 | 2021 | Opfølgning af RCT | Br J Dermatol | Fem års vedvarende klinisk respons i VOYAGE 1 og 2 |
| 33349983 | 2020 | Retningslinje | J Eur Acad Dermatol Venereol | EuroGuiDerm-retningslinje for systemisk behandling af psoriasis vulgaris |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105897816 | Tremfya (Janssen-Cilag International NV) | Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte | Indikationsteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
Lægemiddelinteraktioner: Der er fundet 100 registrerede interaktioner. Blandt de viste er den eneste af sværhedsgraden Major:
- Adalimumab (Major): kombination af to immunmodulerende biologiske lægemidler.
Flere interaktioner er klassificeret som Moderate, bl.a. simvastatin, apixaban, warfarin, rivaroxaban, dicoumarol, lidocain, hydrocodon, theophyllin, roflumilast, aminophyllin, oxtriphyllin, tacrolimus, fentanyl, nifedipin og tetanustoxoid-vaccine. Zinksalte er klassificeret som Minor.
Data om advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Øvrige forudsigelser fra TxGNN (uden støttende evidens)
| Forudsagt indikation | Score | Evidensniveau | Beslutning |
|---|---|---|---|
| Lægemiddelinduceret osteoporose | 99,84 % | L5 | Hold |
| Svær non-proliferativ diabetisk retinopati | 99,80 % | L5 | Hold |
| Diabetisk retinopati | 99,74 % | L5 | Hold |
| Renal osteodystrofi | 99,73 % | L5 | Hold |
Der er ingen kliniske forsøg eller publikationer for disse. De mekanistiske argumenter er spekulative: IL-23/IL-17 kan påvirke RANKL-medieret knoglenedbrydning og inflammation i nethindens kar, men de etablerede behandlingsmål er andre (fx VEGF ved retinopati og hyperparatyroidisme ved renal osteodystrofi).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails (for psoriasis, som er en eksisterende indikation). Hold for de øvrige forudsigelser.
Begrundelse:
- Flere gennemførte fase 3-RCT’er (bl.a. VOYAGE 1 og 2, NAVIGATE) og store sammenlignende studier støtter effekt ved psoriasis (L1). Der er dog tale om bekræftelse af en kendt indikation og ikke ny repurposing.
- De øvrige forudsigelser hviler alene på modelscore uden kliniske data.
For at komme videre kræves:
- Hentning af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (indikation, advarsler, kontraindikationer), hvilket p.t. blokerer sikkerhedsscreeningen.
- Fuldstændige data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank.
- Afklaring af, om forudsigelsen skal behandles som bekræftelse af eksisterende indikation, og eventuelt fokus på nye indikationer i stedet.
- For de øvrige forudsigelser: prækliniske eller mekanistiske studier, før kliniske forsøg overvejes.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.