Entrectinib
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Entrectinib: Fra en tumoragnostisk kræftbehandling til multipel endokrin neoplasi
Resumé
Entrectinib er en kinasehæmmer, der markedsføres i Danmark som Rozlytrek. Lægemidlet hæmmer TRK, ROS1 og ALK og anvendes mod kræftsygdomme med relevante genfusioner. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt på multipel endokrin neoplasi (MEN). Evidensen er meget svag: 1 klinisk forsøg (afsluttet tidligt med 2 deltagere) og 1 publikation, som ikke undersøger entrectinibs effekt.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ikke angivet i de indsamlede data for den danske markedsføringstilladelse (anvendes mod kræft med TRK-/ROS1-fusioner) |
| Forudsagt ny indikation | Multipel endokrin neoplasi |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 98,58 % |
| Evidensniveau | L3 (formelt tildelt i de indsamlede data; i praksis tæt på L5, da der ikke findes interpretérbare studier af entrectinib) |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Data om lægemidlets virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra almen viden hæmmer entrectinib TRK-, ROS1- og ALK-kinaser og har i visse sammenhænge aktivitet mod RET.
MEN type 2 skyldes aktiverende kimbaneforandringer i RET-genet og giver bl.a. medullært thyreoideakarcinom og fæokromocytom. Der er derfor en tænkelig RET-baseret begrundelse. Entrectinib er dog ikke en selektiv RET-hæmmer, og de etablerede RET-målrettede muligheder er selpercatinib og pralsetinib.
Den eneste tilknyttede publikation omhandler resistens over for selektive RET-hæmmere, ikke entrectinibs effekt. Forudsigelsen er derfor primært beregningsmæssig.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| NCT03878524 | Fase 1 | Afsluttet tidligt (terminated) | 2 | SMMART PRIME: personaliseret præcisionsonkologisk platform, der tester lægemiddelkombinationer ud fra patientens tumor. Ikke et MEN-specifikt entrectinib-studie, og der kan ikke udledes effekt- eller sikkerhedssignaler. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 38438731 | 2024 | Prækliniske/mekanistiske data (case med molekylær analyse) | NPJ Precision Oncology | Beskriver off-target-resistensmekanismer over for selektive RET-hæmmere (selpercatinib) hos en patient med medullært thyreoideakarcinom. Handler ikke om entrectinib. |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnr. | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106220119 | Rozlytrek (Roche Registration GmbH) | Kapsler, hårde | Indikationstekst er ikke angivet i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Klassifikation | Målrettet behandling (tyrosinkinasehæmmer) |
| Risiko for knoglemarvssuppression | Se produktresuméet (SmPC) |
| Emetogenicitet | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitorering | Se produktresuméet (SmPC) vedrørende advarsler og forsigtighedsregler |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) |
Sikkerhedsovervejelser
Der foreligger ikke advarsler eller kontraindikationer i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for sikkerhedsoplysninger.
Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 100 mulige interaktioner. Blandt de viste er følgende klassificeret som alvorlige (Major):
- Aprepitant
- Dexamethason
- Clarithromycin
- Dolasetron
Flere interaktioner er klassificeret som moderate, bl.a. famotidin, loperamid, cimetidin, levofloxacin, naltrexon, empagliflozin og saxagliptin. Fuld liste bør gennemgås før en eventuel klinisk anvendelse.
Signaler fra litteraturen: Et case-studie fra 2025 beskriver pulmonal tumor-trombotisk mikroangiopati (PTTM) under entrectinibbehandling hos en patient med NTRK-fusionspositiv tyktarmskræft. Dette er et sikkerheds-/farmakovigilanssignal og ikke et behandlingsargument.
Øvrige forudsagte indikationer (kort)
Øvrige forudsigelser med høj score understøttes ikke af evidens og anbefales sat i bero (Hold):
- Amenorré (98,4 %): ingen studier eller litteratur; sandsynligvis et bivirknings-/off-target-signal.
- Trombocytopeni (98,1 %): litteraturen peger på en komplikation, ikke en gavnlig effekt.
- Cytomegalovirusinfektion (98,0 %): ingen evidens eller kendt antiviral mekanisme.
- Pulmonal hypertension (97,9 %): kun en case-rapport om PTTM, hvilket er en sikkerhedsbekymring.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Den høje TxGNN-score støttes ikke af interpretérbare kliniske data. Det eneste forsøg blev afsluttet tidligt med 2 deltagere, og den eneste publikation handler om selektive RET-hæmmere. Etablerede, mere selektive RET-hæmmere findes allerede til RET-drevet sygdom.
For at komme videre kræves:
- Data om virkningsmekanisme (MOA) og entrectinibs RET-aktivitet (præklinisk, f.eks. i RET-muterede MEN2-modeller)
- Produktresumé-data om advarsler og kontraindikationer samt den godkendte indikationstekst for Rozlytrek
- Sammenligning med selpercatinib og pralsetinib for at afklare en eventuel klinisk merværdi
- Målrettede kliniske data eller case-serier for entrectinib ved RET-drevet sygdom
- Gennemgang af interaktionsprofil og PTTM-signalet i en eventuel protokol
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.