Efavirenz
| Evidensniveau: L4 | Forudsagte indikationer: 6 stk. |
Indholdsfortegnelse
Efavirenz: Fra HIV-infektion til simian immundefektvirus-infektion
Sammenfatning
Efavirenz er en non-nukleosid revers transkriptase-hæmmer (NNRTI), der oprindeligt anvendes til behandling af HIV-infektion og AIDS. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt mod simian immundefektvirus-infektion (SIV), men der findes ingen kliniske forsøg og kun 15 publikationer, som alle er præklinisk dyre- eller laboratoriearbejde. Forudsigelsen afspejler sandsynligvis den grafmæssige lighed mellem SIV og HIV snarere end uafhængig evidens.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | HIV-infektion og AIDS (iflg. videnbasen; indikationsteksten i den danske godkendelse er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | Simian immundefektvirus-infektion |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,80 % |
| Evidensniveau | L4 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Efavirenz er kendt som en NNRTI, der hæmmer HIV-1 revers transkriptase, og dens effekt ved HIV-infektion er veldokumenteret.
Den eksisterende evidens stammer fra RT-SHIV, en kimær SIV, hvor reverse transkriptase er erstattet med HIV-1’s. I rhesusaber med denne kimære virus har efavirenz-holdige regimer nedsat viræmien. Modellen er netop konstrueret til at teste lægemidler rettet mod HIV-1 RT, så resultaterne afspejler lægemidlets eksisterende HIV-1-aktivitet og ikke en ny indikation. Vildtype-SIV har en iboende NNRTI-resistent RT, så effekt mod naturligt SIV kan ikke forventes.
SIV er desuden en dyresygdom uden menneskelig patientpopulation, hvilket begrænser den translationelle relevans som repurposing-mål. Den meget høje score skyldes sandsynligvis lighed mellem SIV og HIV i vidensgrafen.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
Der er ingen RCT’er. Nedenfor er de mest relevante publikationer, med dyreforsøg prioriteret først.
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 15328115 | 2004 | Dyreforsøg (rhesusabe) | Antimicrob Agents Chemother | Efavirenz-behandling i aber inficeret med RT-SHIV; kimæren er følsom over for NNRTI’er |
| 15919889 | 2005 | Dyreforsøg (rhesusabe) | J Virol | Kombination af efavirenz, lamivudin og tenofovir nedsatte viral RNA i plasma hos RT-SHIV-inficerede aber |
| 24777106 | 2014 | Dyreforsøg (rhesusabe) | Antimicrob Agents Chemother | Udvidet firedobbelt og femdobbelt ART forbedrede viral henfaldskinetik |
| 19889213 | 2009 | Dyreforsøg | Retrovirology | Dynamik i RT-SHIV-subpopulationer under kortvarig efavirenz-monoterapi og efterfølgende kombinationsbehandling |
| 21084490 | 2011 | Præklinisk virologi | J Virol | Genetisk diversitet af SIV med HIV-1 RT består trods behandling |
| 22933296 | 2012 | Præklinisk virologi | J Virol | Sjældne præeksisterende resistente varianter og stor replikerende viruspopulation i aber |
| 26559632 | 2015 | Præklinisk virologi | Retrovirology | Ensartede virale populationer i plasma og væv tyder på manglende vævsreplikation under ART |
| 35856680 | 2022 | Præklinisk billedanalyse | Antimicrob Agents Chemother | Rumlig sammenhæng mellem antiretrovirale midler, viralt RNA og fibrose i milten |
| 15564466 | 2004 | In vitro | J Virol | Karakterisering af SIV-HIV-kimæren til studier af NNRTI-resistens |
| 15040537 | 2004 | In vitro | Antivir Ther | Følsomhed af HIV-2, SIV og SHIV over for anti-HIV-1-midler |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105276313 | Efavirenz “Aurobindo” (Aurobindo Pharma (Malta) Limited) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke tilgængelig |
Sikkerhedsovervejelser
Fra de indsamlede data foreligger følgende:
- Kontraindikationer/risikotilstande fra vidensgrafen (ikke fra produktresumeet): leversvigt, leversygdom, fedtlever, ikke-alkoholisk steatohepatitis, kronisk hepatitis B og C, epilepsi, angstlidelse, neurotisk lidelse, dysthymi, vrangforestillingslidelse, paranoid skizofreni, nyresygdom, galdeblæresygdom, hypertriglyceridæmi, fedme, hypofosfatæmi, osteomalaci, rakitis, laktatacidose og Fanconi-syndrom.
- Lægemiddelinteraktioner: 100 interaktioner er registreret. Blandt de viste er én af alvorlig grad (dolasetron), mens de øvrige er moderate, fx acarbose, famotidin, rabeprazol, hydrokortison, dexamethason, betamethason, triamcinolon, pioglitazon, loperamid, bupropion, aprepitant, clarithromycin, saxagliptin, dronabinol og minocyclin.
Efavirenz er desuden kendt for neuropsykiatriske og CNS-bivirkninger. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige advarsler og kontraindikationer.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Evidensen er udelukkende præklinisk (L4) og bygger på en kimær virusmodel, der er designet til at udnytte efavirenz’ eksisterende HIV-1 RT-aktivitet. SIV er en dyresygdom uden menneskelig patientpopulation, og den høje TxGNN-score udgør ikke uafhængig evidens.
For at gå videre kræves:
- Vurdering af, om der overhovedet er et klinisk eller translationelt rationale for denne indikation
- Data om virkningsmekanisme (MOA), som i øjeblikket mangler
- Gennemgang af den danske produktinformation (advarsler og kontraindikationer), som ikke er tilgængelig i de indsamlede data
- Alternativt at prioritere andre forudsagte indikationer med human relevans
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.