Dolutegravir
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 6 stk. |
Indholdsfortegnelse
Dolutegravir: Fra hiv-infektion til simian immundefektvirus-infektion
Resumé i én sætning
Dolutegravir er en integrase-strandtransferhæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af hiv-infektion og AIDS. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på simian immundefektvirus-infektion (SIV), som er en dyresygdom hos aber. Evidensen består af 0 kliniske forsøg og 14 publikationer, som udelukkende er prækliniske eller baggrundsartikler.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Hiv-infektion og AIDS (fra vidensgrafen; indikationsteksten i den danske registrering er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Simian immundefektvirus-infektion |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,85 % |
| Evidensniveau | L4 (prækliniske studier) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen detaljerede data om virkningsmekanismen i de data, der er indsamlet til denne rapport. Dolutegravir tilhører klassen af integrase-strandtransferhæmmere (INSTI), og dets virkning mod hiv er veldokumenteret. Mekanistisk kan det derfor være relevant for beslægtede lentivira.
SIV er en lentivirus, der er tæt beslægtet med hiv, og hvis integrase svarer til hiv-integrasen, som dolutegravir virker på. Prækliniske studier i makakaber understøtter lægemidlets antivirale aktivitet, bl.a. dolutegravir-monoterapi i SIV-inficerede makaker og studier af følsomhed og resistens over for integrasehæmmere i SIVmac239.
Det er vigtigt at bemærke, at SIV er en dyresygdom og ikke en humanterapeutisk indikation. Værdien ligger i brugen som præklinisk model for hiv-forskning og ikke i en reel repurposing-mulighed. Den høje score afspejler sandsynligvis den tætte lighed med den oprindelige hiv-indikation snarere end et nyt terapeutisk signal.
Modellen foreslog også andre forudsigelser med samme eller lavere grad af relevans:
- Felint ervervet immundefektsyndrom (FIV hos katte): Kun én publikation (PMID 37112803) undersøger kombinationsbehandling inkl. dolutegravir i FIV-inficerede katte. Det er en veterinær indikation uden klinisk relevans for mennesker.
- Neuroudviklingsforstyrrelse med ataktisk gang, manglende tale og nedsat kortikal hvid substans: Der er ingen oplagt mekanistisk kobling, ingen studier, og scoren (99,80 %) er sandsynligvis et artefakt fra vidensgrafen.
Klinisk evidens
Currently ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 30381490 | 2019 | Præklinisk (ikke-human primat) | J Virol | Dolutegravir-monoterapi i SIV-inficerede makaker udvalgte flere resistensmutationsmønstre med varierende virologiske resultater |
| 24920794 | 2014 | Præklinisk (in vitro) | J Virol | Effekt af hiv-integraseresistensmutationer indsat i SIVmac239 på følsomhed over for integrasehæmmere |
| 26378179 | 2015 | Præklinisk (in vitro) | J Virol | Resistensprofiler for integrasehæmmere i SIVmac239; SIV er følsomt over for INSTI |
| 28923862 | 2017 | Præklinisk (in vitro/NHP) | Antimicrob Agents Chemother | Bictegravir og cabotegravir mod integrasehæmmerresistent SIVmac239 og hiv-1 |
| 25583721 | 2015 | Præklinisk (modeludvikling) | Antimicrob Agents Chemother | Simian-tropisk hiv som model til at studere resistens mod integrasehæmmere |
| 32506843 | 2021 | Review (strukturbiologi) | FEBS J | Hiv/SIV-intasomstrukturer og binding af integrasehæmmere samt virale undvigelsesmekanismer |
| 36365101 | 2022 | Præklinisk (NHP) | Pharmaceutics | Farmakologisk validering af langtidsbehandling med antiretrovirale lægemidler i SIV-inficerede aber |
| 34903055 | 2021 | Præklinisk (NHP) | mBio | Lentivirus persisterer i hjernen trods effektiv antiretroviral behandling |
| 40093003 | 2025 | Præklinisk (NHP, billeddannelse) | Front Immunol | Ændringer i ekstracellulært frit vand og baneskader i makaker før og efter behandling med emtricitabin + tenofovir + dolutegravir |
| 26150024 | 2016 | Præklinisk (NHP) | AIDS Res Hum Retroviruses | Sammenligning af injicerbare kombinationsregimer mod SIV i rhesusaber |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105716815 | Tivicay | Filmovertrukne tabletter | Indikationsteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Indehaver: Viiv Healthcare BV. Administrationsvej: oral.
Sikkerhedsovervejelser
Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret i alt 62 interaktioner. Blandt de viste er følgende klassificeret som Major, primært pga. chelatdannelse med polyvalente kationer, som kan nedsætte absorptionen af dolutegravir:
- Aluminiumhydroxid, magaldrat, kaolin og attapulgit
- Calciumpræparater (acetat, carbonat, citrat, glubionat, gluconat, lactat, fosfat)
- Magnesiumpræparater (carbonat, chlorid, citrat)
- Jern
Interaktioner klassificeret som Minor omfatter bl.a. aprepitant, cimetidin, clarithromycin, clotrimazol og dexamethason.
Graviditet: I vurderingen af den neuroudviklingsrelaterede forudsigelse er der peget på et kendt signal for neuralrørsdefekter ved eksponering omkring undfangelsen. Dette bør tages i betragtning i neuroudviklingsmæssige sammenhænge.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige oplysninger om advarsler og kontraindikationer.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Den forudsagte indikation (SIV) er en dyresygdom uden humanterapeutisk relevans, og evidensen er udelukkende præklinisk uden kliniske forsøg. Den høje score afspejler mest sandsynligt lighed med den oprindelige hiv-indikation og ikke en ny behandlingsmulighed. De øvrige forudsigelser (FIV og den neuroudviklingsmæssige lidelse) har enten kun veterinær relevans eller ingen mekanistisk støtte.
For at komme videre kræves følgende:
- Gennemgang af produktresuméet for advarsler og kontraindikationer (sikkerhedsdata mangler i de indsamlede data)
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Afklaring af, om der findes en relevant human indikation. Ellers bør SIV/FIV alene betragtes som prækliniske modeller
- Vurdering af, om de øvrige hiv-relaterede indikationer allerede er dækket af den eksisterende godkendelse
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.