Docetaxel

Evidensniveau: L5

Forudsagte indikationer: 10 stk.

Indholdsfortegnelse

Docetaxel
Docetaxel: Fra ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft og andre kræftformer til kvindelig brystkræft

## Farmaceutens vurderingsrapport

Docetaxel: Fra ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft og andre kræftformer til kvindelig brystkræft

Resumé i én sætning

Docetaxel er et cytostatikum af taxan-typen, som oprindeligt anvendes mod bl.a. ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft, hoved-halskræft, mavekræft og brystkræft. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet er effektivt ved kvindelig brystkræft, og der er 46 kliniske forsøg og 20 publikationer knyttet til denne retning. Brystkræft er allerede en af docetaxels oprindelige indikationer, så der er ikke tale om reel omplacering, men om en bekræftelse af en kendt anvendelse.

Hurtigt overblik

Punkt	Indhold
Oprindelig indikation	Ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft, hoved-halskræft, mavekræft og brystkræft (fra videnskabsgrafen; den danske tilladelse indeholder ingen indikationstekst i de indsamlede data)
Forudsagt ny indikation	Kvindelig brystkræft
TxGNN-forudsigelsesscore	99,90 %
Evidensniveau	L1 (mindst to gennemførte fase 3-forsøg)
Markedsstatus i Danmark	Markedsført
Antal markedsføringstilladelser	1
Anbefalet beslutning	Proceed with Guardrails

Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?

Detaljerede mekanismedata fra lægemiddeldatabasen er ikke tilgængelige. Ud fra den øvrige viden stabiliserer docetaxel mikrotubuli og blokerer nedbrydningen af den mitotiske spindel. Det giver stop i cellecyklussen (G2/M) og apoptose i hurtigt delende tumorceller.

Brystkræft er en af docetaxels allerede kendte anvendelsesområder. Forudsigelsen afspejler derfor primært, at modellen genfinder en etableret sammenhæng, og den er ikke et nyt omplaceringsfund. Mekanismen er ikke specifik for én tumortype, og taxaner anses i litteraturen for evidensbaserede komponenter i behandlingen af fremskreden bryst-, lunge- og ovariekræft.

Klinisk evidens

Der er fundet 46 registrerede forsøg. Nedenfor er de 10 mest relevante: fase 3-forsøg med docetaxel i behandlingsregimet og de fase 2-forsøg, hvor docetaxel er en direkte del af det undersøgte regime.

Forsøgsnummer	Fase	Status	Antal deltagere	Hovedindhold
NCT00003782	Fase 3	Afsluttet	5351	Adjuverende AC-T vs. AT vs. ATC ved brystkræft med positive aksillære lymfeknuder
NCT00021255	Fase 3	Afsluttet	3222	AC-T vs. AC-TH vs. TCH som adjuverende behandling ved HER2-positiv brystkræft
NCT00003519	Fase 3	Afsluttet	2778	Adriamycin/docetaxel vs. adriamycin/cyclophosphamid, adjuverende ved brystkræft
NCT00887536	Fase 3	Afsluttet	1613	TC + bevacizumab vs. TC alene vs. TAC ved HER2-negativ brystkræft
NCT00333775	Fase 3	Afsluttet	736	Bevacizumab + docetaxel vs. docetaxel + placebo som førstelinjebehandling ved metastatisk HER2-negativ brystkræft
NCT00321633	Fase 2	Afsluttet	148	Randomiseret sammenligning af carboplatin og docetaxel ved metastatisk arvelig brystkræft
NCT00003352	Fase 2	Afsluttet	89	Doxorubicin, docetaxel og cyclophosphamid ved lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft
NCT00003953	Fase 2	Afsluttet	39	Præoperativ dosis-tæt sekventiel doxorubicin og docetaxel
NCT00379015	Fase 2	Afsluttet	38	Neoadjuverende epirubicin/cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel + trastuzumab ved HER2-positiv brystkræft
NCT00025493	Fase 2	Afbrudt	27	Docetaxel som monoterapi til ældre kvinder (≥ 70 år) med metastatisk brystkræft; afbrudt tidligt, hvilket begrænser evidensen

Litteraturevidens

PMID	År	Type	Tidsskrift	Hovedindhold
28398846	2017	RCT	J Clin Oncol	ABC-forsøgene: docetaxel + cyclophosphamid (TC) sammenlignet med standardregimer med taxan og anthracyclin ved tidlig brystkræft
10791395	2000	Review	Lancet	Taxaner (paclitaxel og docetaxel) er evidensbaserede komponenter i behandlingen af fremskreden bryst-, lunge- og ovariekræft
12868800	2003	Review	Breast Cancer Res Treat	Kombinationer af docetaxel og anthracyclin ved metastatisk brystkræft
12868802	2003	Review	Breast Cancer Res Treat	Neoadjuverende docetaxel ved lokalt fremskreden brystkræft
9775340	1998	Review	Am J Health Syst Pharm	Farmakologi, farmakokinetik, kliniske forsøg og bivirkninger ved docetaxel til metastatisk brystkræft
9282422	1997	Review	Drug Ther Bull	Paclitaxel og docetaxel ved bryst- og ovariekræft
9364543	1997	Review	Oncology (Williston Park)	Docetaxel/vinorelbin ved metastatisk brystkræft og ikke-småcellet lungekræft
18624687	2008	Review	Expert Opin Drug Metab Toxicol	Erfaringer fra udviklingen af docetaxel (prækliniske data, farmakokinetik, farmakogenetik)
16020974	2005	Fase 2-forsøg	Oncology	Ugentlig docetaxel + gemcitabin som førstelinjebehandling ved metastatisk brystkræft
12599222	2003	Fase 2-forsøg	Cancer	Capecitabin, docetaxel og epirubicin som førstelinjebehandling ved fremskreden brystkræft

Markedsinformation for Danmark

Markedsføringstilladelse	Produktnavn	Lægemiddelform	Godkendt indikation
MA 28105087411	Docetaxel “Accord” (Accord Healthcare S.L.U.)	Koncentrat til infusionsvæske, opløsning	Indikationstekst er ikke tilgængelig i de indsamlede data

Cytotoksicitet

Punkt	Indhold
Cytotoksicitetsklassifikation	Konventionelt cytotoksisk (taxan, mikrotubulistabiliserende)
Risiko for myelosuppression	Høj (neutropeni, trombocytopeni og anæmi indgår blandt de kontraindicerede tilstande i videnskabsgrafen)
Emetogenicitet	Lav til moderat
Monitorering	Blodtælling med differentialtælling, lever- og nyrefunktion (herunder bilirubin), perifer neuropati, væskeretention
Håndteringsbeskyttelse	Skal håndteres efter gældende regler for cytotoksiske lægemidler

Se i øvrigt produktresuméet (SmPC) for advarsler og forholdsregler.

Sikkerhedsovervejelser

Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke indlæst i de indsamlede data og skal indhentes fra Lægemiddelstyrelsen, før sikkerhedsvurderingen kan afsluttes.

Tilstande markeret som kontraindicerede i videnskabsgrafen (ikke hentet fra produkttekst): leversygdom, galdeblæresygdom, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, perifer nervesystemsygdom/perifer neuropati, anæmi, hyperbilirubinæmi (herunder arvelig og Gilberts syndrom), diarré, lungeødem, stomatitis, motorisk neuropati/neuritis og hjertetamponade.
Lægemiddelinteraktioner: 100 interaktioner er registreret, og 20 indgår i de indsamlede data. Den eneste af alvorlig grad (Major) er clarithromycin. Moderate interaktioner er registreret med bl.a. aprepitant, cimetidin, eliglustat, metronidazol, miconazol, rolapitant, rosuvastatin, simvastatin, tinidazol og troglitazon. Dexamethason, levofloxacin, prednisolon og prednison er mindre betydende (Minor).

Konklusion og næste skridt

Beslutning: Proceed with Guardrails

Begrundelse: Der er solid klinisk evidens fra flere store, gennemførte fase 3-forsøg og relevant litteratur for docetaxel ved brystkræft. Brystkræft er imidlertid allerede en etableret indikation, så fundet giver ikke ny omplaceringsværdi. Sikkerhedsprofilen (knoglemarvssuppression, neuropati, leverpåvirkning) kræver tæt overvågning.

For at gå videre er følgende nødvendigt:

Indhentning og gennemgang af produktresuméet (indikationer, advarsler, kontraindikationer) fra Lægemiddelstyrelsen for MA 28105087411
Detaljerede mekanismedata fra lægemiddeldatabasen
Overvågningsplan for blodtælling, leverfunktion og neuropati samt gennemgang af interaktioner (især CYP3A4-hæmmere som clarithromycin)
Afklaring af, om der er et uafklaret klinisk behov ud over de allerede godkendte brystkræftindikationer

Modellens øvrige forudsigelser (bl.a. Ewing-sarkom, småcellet lungekræft, føtalt lungeadenokarcinom og primært pulmonalt lymfom) er ikke vurderet her. Flere optræder to gange i datagrundlaget, og for de sidstnævnte er den direkte evidens svag eller fraværende.

Ansvarsfraskrivelse

Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.