Dasatinib
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Dasatinib: Fra kronisk myeloid leukæmi til Ewing-sarkom
Resumé i én sætning
Dasatinib er en tyrosinkinasehæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af BCR-ABL1-positiv kronisk myeloid leukæmi (CML), herunder blastfasen. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved Ewing-sarkom. Der er 2 kliniske forsøg og 10 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport. Evidensen er hovedsageligt prækliniske, og et fase 2-forsøg i avancerede sarkomer har ikke vist effekt specifikt ved Ewing-sarkom.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | BCR-ABL1-positiv kronisk myeloid leukæmi, inkl. blastfase (fra videngrafen; godkendelsesteksten i det danske register er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Ewing-sarkom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,90 % |
| Evidensniveau | L2 (se bemærkning nedenfor) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (forskningsspørgsmål) |
Bemærkning om evidensniveau: Det eneste afsluttede fase 2-forsøg (NCT00464620) dækker blandede sarkomsubtyper og viste ikke effekt specifikt ved Ewing-sarkom. L2 er derfor et optimistisk loft, og den reelle evidens for Ewing-sarkom er tættere på L4.
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra litteraturen er dasatinib en oral hæmmer af flere kinaser, herunder BCR-ABL, SRC-familiekinaser, c-KIT og PDGFR.
Ved CML hæmmer dasatinib den konstitutivt aktive BCR-ABL-kinase. Ved Ewing-sarkom er den mulige sammenhæng i stedet SRC-familiekinaserne: Prækliniske studier viser, at SRC driver invadopodiedannelse, migration og invasion i Ewing-sarkomceller, og at dasatinib kan hæmme migration og proliferation i cellelinjer. FAK-SRC-aksen er foreslået som en sårbarhed i Ewing-sarkom og beslægtede sarkomer.
Støtten er dog kun prækliniske data. Fase 2-forsøget i avancerede sarkomer er i en oversigtsartikel beskrevet som mislykket for dasatinib som monoterapi i Ewing-sarkom og rhabdomyosarkom. Der er derfor tale om en hypotese, ikke en dokumenteret effekt.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00788125 | Fase 1/2 | Afsluttet i utide (terminated) | 7 | Pædiatrisk forsøg med dasatinib + ifosfamid, carboplatin og etoposid. Kun 7 patienter, derfor minimal viden om sikkerhed og effekt. |
| NCT00464620 | Fase 2 | Afsluttet | 366 | Dasatinib som monoterapi ved avancerede sarkomer (blandede subtyper). Ewing-specifikt signal kan ikke bekræftes; ingen resultatdata er tilgængelige. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 35655525 | 2022 | Review | Sarcoma | FAK-SRC-komplekset som mål i DSRCT, Ewing-sarkom og rhabdomyosarkom; dasatinib fejlede som monoterapi i fase 2. |
| 26170970 | 2015 | Review | Oncology Letters | Src-signalering i sarkom og dets potentiale som lægemiddelmål. |
| 35190971 | 2022 | Review | Curr Treat Options Oncol | Systemisk behandling af chondrosarkom (kun indirekte relevant). |
| 42804591 | 2026 | Case-serie | J Pediatr Hematol Oncol | Erfaringer med RIST-regimet (rapamycin, irinotecan, dasatinib, temozolomid) ved recidiverende Ewing-sarkom, enkelt center. |
| 18202781 | 2008 | In vitro | Oncol Rep | Dasatinib hæmmer proliferation og migration i neuroblastom- og Ewing-cellelinjer. |
| 17363602 | 2007 | In vitro | Cancer Res | Dasatinib hæmmer migration/invasion i sarkomcellelinjer og inducerer apoptose i SRC-afhængige knoglesarkomceller. |
| 27566104 | 2016 | In vitro | Neoplasia | Mikromiljøstress aktiverer Src-afhængig invadopodiedannelse og cellemigration i Ewing-sarkom. |
| 31521948 | 2019 | In vitro | Neoplasia | Tenascin C og Src samarbejder om invadopodiedannelse i Ewing-sarkom. |
| 29776413 | 2018 | In vitro | Cell Commun Signal | Plerixafor fremmer proliferation i Ewing-cellelinjer (kun indirekte relevant). |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106927123 | Dasatinib “Accord Healthcare” (Accord Healthcare S.L.U.) | Filmovertrukne tabletter (oral) | Indikationsteksten er ikke angivet i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Klassifikation | Målrettet behandling (tyrosinkinasehæmmer) |
| Risiko for myelosuppression | Høj: Videngrafen angiver neutropeni, trombocytopeni, agranulocytose og anæmi som kontraindikationsrelaterede tilstande |
| Emetogenicitet | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitoreringspunkter | Komplet blodtælling, lever- og nyrefunktion, elektrolytter, EKG (QT-forlængelse), tegn på pleuraeffusion |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gældende regler for håndtering af cytotoksiske lægemidler; se SmPC |
Sikkerhedsovervejelser
Oplysninger fra produktresuméet (advarsler og kontraindikationer) er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Følgende er hentet fra videngrafen og andre kilder og bør verificeres mod SmPC:
- Sygdomme markeret som kontraindikationer i videngrafen: langt QT-syndrom (herunder familiær form), torsades de pointes, leversygdom, galdeblæresygdom, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, anæmi (herunder makrocytær), hæmoglobinopati, hjertesvigt, myokardieinfarkt, koronar trombose, aktivt mavesår, intracerebral blødning, perikardieeffusion og hæmoperikardium.
- Kendt toksicitet i litteraturen: pleuraeffusion og i sjældne tilfælde chylothorax (PMID 36448074).
- Lægemiddelinteraktioner (100 registrerede; udvalg):
- Alvorlige (Major): famotidin, ranitidin, cimetidin, rabeprazol, omeprazol (syrehæmmere, som kan nedsætte dasatinibs optagelse), dexamethason, acetylsalicylsyre, clarithromycin.
- Moderate: hydrocortison, budesonid, loperamid, aprepitant, bisacodyl, magnesiumoxid, aluminiumhydroxid, calciumcarbonat, saxagliptin, ricinusolie, polyethylenglycol med elektrolytter.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Den høje TxGNN-score understøttes kun af prækliniske data og et lille, afsluttet fase 1/2-forsøg. Fase 2-forsøget i blandede sarkomer viste ikke effekt af dasatinib som monoterapi ved Ewing-sarkom. Samtidig er sikkerhedsprofilen (myelosuppression, QT-forlængelse, pleuraeffusion) betydelig.
For at komme videre kræves:
- Analyse af subgruppedata for Ewing-sarkom fra NCT00464620.
- Vurdering af kombinationsstrategier (fx RIST-regimet) i prospektive, kontrollerede studier.
- Dataindhentning af produktresumé (SmPC) fra Lægemiddelstyrelsen for advarsler og kontraindikationer.
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank.
- Klargøring af godkendt indikationstekst for det danske produkt.
Andre forudsigelser i datasættet (kort oversigt)
| Forudsagt indikation | TxGNN-score | Evidensniveau | Anbefaling | Kommentar | |——|——|——|——|——| | Myeloid leukæmi | 99,68 % | L1 | Proceed with Guardrails | Overlapper med den oprindelige CML-indikation; AML-delen understøttes af KIT-rationale, fx core-binding factor-AML (fase 3-RCT, PMID 41490515). Begræns til molekylært definerede undergrupper og monitorer pleuraeffusion. | | Liposarkom | 99,67 % | L4 | Hold | Kun prækliniske SRC-data, ingen kliniske forsøg. | | Dermatofibrosarcoma protuberans | 99,65 % | L4 | Hold | Plausibel PDGFR-mekanisme, men kun én oversigtsartikel; imatinib er etableret behandling. | | Gingival fibromatose | 99,65 % | L5 | Hold | Kun modelforudsigelse, ingen forsøg eller litteratur. |
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.