Chlorambucil
| Evidensniveau: L3 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Chlorambucil: Fra Hodgkins lymfom til primært pulmonalt lymfom
Resumé i én sætning
Chlorambucil er et alkylerende kvælstofsennepsstof, der oprindeligt anvendes til behandling af Hodgkins lymfom, follikulært lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi og beslægtede B-cellesygdomme. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være effektivt ved primært pulmonalt lymfom. Evidensen består af 0 registrerede kliniske forsøg og 12 publikationer, hvoraf de fleste er case-rapporter, kohortestudier og ét ældre fase II-studie. Evidensniveauet er L3.
Bemærk: De data, der er indsamlet til denne rapport, rangerer to CLL/SLL-undertyper højest (score 99,72 %). Disse er sandsynligvis undertyper af en allerede kendt anvendelse og ikke reel repurposing. Rapporten fokuserer derfor på primært pulmonalt lymfom, som er den højest rangerede forudsigelse med reel evidens og en troværdig mekanistisk forbindelse.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Hodgkins lymfom, follikulært lymfom, B-celle-neoplasmer, akut lymfoblastær leukæmi, Richters syndrom (fra videngrafen; indikationsteksten i den danske autorisation er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Primært pulmonalt lymfom |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,42 % |
| Evidensniveau | L3 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Chlorambucil er dog et velkendt DNA-alkylerende kvælstofsennepsstof. Det binder sig til DNA og hæmmer dermed delingen af hurtigt prolifererende lymfoide celler.
Primært pulmonalt lymfom er hovedsageligt pulmonalt MALT-lymfom (marginalzone-lymfom), et indolent B-cellelymfom. Chlorambucil er et etableret middel ved indolente B-cellesygdomme og er blevet brugt ved ekstranodalt MALT-lymfom. Den mekanistiske forbindelse til de oprindelige indikationer er derfor troværdig.
Moderne regimer, fx rituximab-baserede, har i vid udstrækning afløst chlorambucil som monoterapi. Den aktuelle værdi af chlorambucil ved denne sygdom skal derfor afklares gennem en prospektiv sammenligning.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er for øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 3307632 | 1987 | Fase II-studie | Gan to kagaku ryoho | 8 patienter med forskellige hæmatologiske maligniteter fik chlorambucil. Delvis remission hos 2 med CLL og hos 1 med follikulært lymfom og 1 med pseudolymfom i lungen. Bivirkninger inkl. myelosuppression |
| 18603558 | 2008 | Retningslinje | Haematologica | Italienske retningslinjer for ekstranodale non-Hodgkin-lymfomer, del I: primære lunge- og mediastinale lymfomer |
| 19541720 | 2009 | Kohorte | Eur Respir J | 63 patienter med pulmonalt MALT-lymfom: sygdomsudbredelse, prognostiske faktorer og langtidsudfald |
| 36672456 | 2023 | Kohorte | Cancers | Langtidsopfølgning i RESONATE-2: ibrutinib var bedre end chlorambucil ved CLL/SLL (indirekte relevans) |
| 25452791 | 2015 | Case-rapport/oversigt | Exp Ther Med | Pulmonalt MALT-lymfom hos en 19-årig samt litteraturgennemgang |
| 11289295 | 2001 | Case-rapport | Dis Colon Rectum | MALT-lymfom samtidigt i tyktarm og lunge, behandlet med bl.a. mitoxantron og chlorambucil |
| 3699123 | 1986 | Case-serie | Eur J Respir Dis | Primært non-Hodgkin-lymfom i lungen behandlet med chlorambucil i 5 måneder |
| 6248988 | 1980 | Case-rapport | Sem Hop | Primært lymfosarkom i lungen med IgM-sekretion; klinisk remission under kontinuerlig chlorambucil i 3 år |
| 14654083 | 2004 | Basal/translationel | Leuk Res | Rolle for COX-2 i lymfomers patogenese (ikke specifik for chlorambucil) |
Yderligere to hentede artikler (PMID 11250989 og 9000608) omhandler sekundære kræftformer efter Hodgkin-behandling. De belyser bivirkninger og ikke effekt, og er derfor ikke medtaget i tabellen.
Oplysninger om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28103066399 | Leukeran (Aspen Pharma Trading Limited) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke tilgængelig |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytotoksisk middel (alkylerende kvælstofsennep) |
| Risiko for myelosuppression | Høj (knoglemarvssuppression er en kendt bivirkning, også set i fase II-studiet) |
| Emetogenicitetsklassifikation | Lav |
| Monitoreringsparametre | Fuldt blodbillede med differentialtælling, lever- og nyrefunktion |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal håndteres efter gældende regler for cytotoksiske lægemidler |
Se desuden produktresuméet (SmPC) for advarsler og forsigtighedsregler.
Sikkerhedsmæssige overvejelser
Kontraindikationer/risikotilstande fra videngrafen (ikke fra produktresuméet): Videngrafen knytter chlorambucil til bl.a. følgende tilstande: trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, leukopeni, lymfopeni, anæmi, nefrotisk syndrom, epilepsi, interstitiel lungesygdom, lungefibrose, lægemiddelinduceret leverskade og akut leukæmi.
Lægemiddelinteraktioner (100 registrerede; udvalgte):
- Alvorlige (Major): deferipron, samarium (153Sm) lexidronam
- Moderate: amphotericin B (inkl. lipidkompleks, kolesterylsulfat og liposomal), palifermin, strontiumchlorid Sr-89, mercaptopurin, roflumilast, chloramphenicol
- Mindre (Minor): levofloxacin
Advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændig sikkerhedsinformation.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Den mekanistiske forbindelse er troværdig, men evidensen er overvejende retrospektiv og af lav kvalitet. Der er ingen registrerede kliniske forsøg, og moderne regimer har i vid udstrækning afløst chlorambucil som monoterapi. Der mangler desuden sikkerhedsdata fra produktresuméet.
For at komme videre kræves følgende:
- Hentning og gennemgang af advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet (blokerende datahul)
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Systematisk litteraturgennemgang af chlorambucil ved pulmonalt MALT-lymfom, inkl. sammenligning med rituximab-baserede regimer
- Prospektivt studie eller sammenligning med nuværende standardbehandling
- Vurdering af sikkerhed hos ældre og patienter med nedsat knoglemarvs- eller lungefunktion, givet de angivne risikotilstande
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.