Cetuximab
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Cetuximab: Fra kolorektal cancer til duktal eller duktulær proliferation
Resumé i én sætning
Cetuximab er et monoklonalt antistof mod EGFR (epidermal vækstfaktorreceptor), som oprindeligt anvendes til behandling af kolorektal cancer og planocellulært karcinom i hoved-hals-området. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved duktal eller duktulær proliferation (i de tilknyttede data især tolket som pancreatisk duktalt adenokarcinom). Der findes ingen registrerede kliniske forsøg i de indsamlede data og 20 publikationer, hvoraf de fleste er prækliniske studier, oversigtsartikler og modelleringsstudier.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Kolorektal cancer og planocellulært karcinom i hoved-hals-området (godkendelsesteksten for Erbitux i Danmark er ikke tilgængelig i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Duktal eller duktulær proliferation |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,95 % |
| Evidensniveau | L4 (prækliniske studier og mekanistiske studier; ingen kliniske forsøg registreret) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen (MOA) er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Cetuximab er dog kendt som et anti-EGFR-antistof, der binder til den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR, gen: EGFR) og blokerer receptorens signalering. Dets virkning ved kolorektal cancer og hoved-hals-cancer er veldokumenteret.
EGFR er overudtrykt i pancreatisk duktalt adenokarcinom (PDAC), og forudsigelsen bygger formentlig på denne biologiske lighed. Prækliniske studier understøtter EGFR-targeting i PDAC, fx EGFR-målrettede fotoaktiverbare liposomer og hæmning af proliferation og invasion med en anden ERBB-hæmmer (dacomitinib).
Der er dog væsentlige forbehold. KRAS-mutationer er meget hyppige i PDAC og er en kendt resistensmekanisme over for anti-EGFR-antistoffer. Studier viser desuden, at de fleste PDAC-celler er resistente over for cetuximab, bl.a. via integrin β1-drevet Src-Akt-signalering. Sygdomstermen “duktal eller duktulær proliferation” er uspecifik og synes løst knyttet til pancreatisk duktal neoplasi. Rationalet for cetuximab som monoterapi er derfor svagt.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er for øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Bemærk, at litteraturen omtaler fase II-studier med cetuximab ved pancreascancer (se nedenfor), men disse er ikke registreret som forsøg i de indsamlede data.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 35300246 | 2022 | Randomiseret fase II-studie (PARC) | Clin Transl Radiat Oncol | Langtidsresultater for cetuximab, gemcitabin og strålebehandling ved lokalt avanceret pancreascancer |
| 21552097 | 2012 | Fase II-studie | Am J Clin Oncol | Gemcitabin, oxaliplatin og cetuximab ved avanceret eller metastatisk pancreascancer |
| 22571859 | 2012 | Klinisk studie | Ann Oncol | Neoadjuverende cetuximab, gemcitabin og IMRT ved lokaliseret eller lokalt avanceret PDAC |
| 26862857 | 2016 | Eksplorativ analyse (PERU-forsøget) | Oncotarget | Kemoradioterapi +/- cetuximab ved lokalt avanceret pancreascancer og den prognostiske rolle af miR-21 |
| 27797376 | 2017 | Præklinisk | Oncogene | Resistens over for cetuximab i PDAC-celler via integrin β1 og Src-Akt; kombineret hæmning af EGFR og neuropilin-1 overvinder resistensen |
| 30921351 | 2019 | Præklinisk | PLoS One | Mesothelin og TGF-α forudsiger PDAC-cellers følsomhed over for EGFR-hæmmere; kombination med trametinib |
| 35748165 | 2022 | Præklinisk | Adv Sci | EGFR-målrettede fotoaktiverbare liposomer fordobler overlevelsen i pancreascancermodel |
| 23992319 | 2014 | Oversigtsartikel | Curr Med Chem | Målrettede behandlinger ved pancreascarcinom |
| 32699558 | 2020 | Oversigtsartikel | Ther Adv Med Oncol | Præcisionsmedicin ved metastatisk PDAC |
| 37844759 | 2024 | PK/PD-modellering | J Pharm Sci | Cetuximabs heterogene fordeling i tumor i pancreasmodeller; antistoffer har vist ringe effekt ved PDAC |
Oplysninger om markedet i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28103922806 | Erbitux (Merck Europe B.V.) | Infusionsvæske, opløsning | Indikationsteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Målrettet behandling (monoklonalt anti-EGFR-antistof); ikke et konventionelt cytotoksisk middel |
| Myelosuppressionsrisiko | Se produktresuméet (SmPC) |
| Emetogenicitetsklassifikation | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitoreringspunkter | Se produktresuméet (SmPC) |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) |
Der henvises til advarsler og forsigtighedsregler i produktresuméet (SmPC).
Sikkerhedsovervejelser
Lægemiddelinteraktioner (20 registrerede; de vigtigste er angivet):
- Alvorlige (Major): aminolevulinsyre og thalidomid.
- Moderate:
- Protonpumpehæmmere: rabeprazol, omeprazol, dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol og pantoprazol.
- Kemoterapi: capecitabin, carboplatin, cisplatin, fluorouracil og oxaliplatin.
- Øvrige: methoxsalen, idelalisib, omacetaxinmepesuccinat, verteporfin samt topikal aminolevulinsyre og topikal methylaminolevulinat.
Hvad angår kendte bivirkninger af cetuximab (fx hudreaktioner, infusionsreaktioner og hypomagnesiæmi) bemærkes, at disse ikke er dokumenteret i de indsamlede data. Der henvises til det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige oplysninger om advarsler og kontraindikationer, da disse data mangler.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Evidensen for den forudsagte indikation er indirekte og overvejende præklinisk, og der er ingen registrerede kliniske forsøg. KRAS-mutationer og kendte resistensmekanismer svækker det mekanistiske rationale for cetuximab ved pancreatisk duktal neoplasi. Sygdomstermen er desuden uspecifik.
For at komme videre kræves følgende:
- Præcisering af den forudsagte sygdomsterm (fx om den svarer til PDAC) og dens klinisk relevante afgrænsning
- Detaljerede data om virkningsmekanismen (MOA)
- Produktresuméet for Erbitux fra Lægemiddelstyrelsen med godkendte indikationer, advarsler og kontraindikationer
- Gennemgang af de fase II-studier ved pancreascancer, der er identificeret i litteraturen, samt biomarkørstrategi (fx KRAS-status)
- Vurdering af benefit-risk-forholdet i den udvalgte population, da der ikke er dokumenteret sikkerhedsdata for den nye indikation
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.