Caplacizumab
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
- Caplacizumab
- Caplacizumab: Fra trombocytopenisk purpura til primær frigørelsesforstyrrelse af blodplader
Caplacizumab: Fra trombocytopenisk purpura til primær frigørelsesforstyrrelse af blodplader
Resumé i få sætninger
Caplacizumab er en anti-von Willebrand-faktor (vWF) nanobody, som oprindeligt anvendes til behandling af trombocytopenisk purpura (i praksis erhvervet trombotisk trombocytopenisk purpura, TTP). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved primær frigørelsesforstyrrelse af blodplader (primary release disorder of platelets). Forudsigelsen er udelukkende modelbaseret: der er 0 kliniske studier og 0 publikationer for netop denne indikation, og den mekanistiske sammenhæng vurderes som svag.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Trombocytopenisk purpura (erhvervet TTP) |
| Forudsagt ny indikation | Primær frigørelsesforstyrrelse af blodplader |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,9998 % |
| Evidensniveau | L5 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er denne forudsigelse (ikke) rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen fra lægemiddeldatabasen var ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra den kendte farmakologi binder caplacizumab A1-domænet i vWF og blokerer dermed vWF’s binding til blodpladernes GPIb-IX-V-receptor. Ved erhvervet TTP mangler enzymet ADAMTS13, så ultralange vWF-multimerer ophobes og driver mikrotrombedannelse. Caplacizumab rammer netop denne mekanisme.
Primære frigørelsesforstyrrelser af blodplader er derimod iboende defekter i pladernes lagrings- eller sekretionsfunktion. De drives ikke af vWF-medieret adhæsion. Sygdommen er en blødningsforstyrrelse, og en hæmning af vWF-pladebinding forventes snarere at forværre end at forbedre tilstanden. Den meget høje TxGNN-score afspejler sandsynligvis nærhed i vidensgrafen mellem blodpladesygdomme og ikke et reelt terapeutisk rationale.
Blandt de øvrige forudsigelser er pseudo-von Willebrand-sygdom den eneste med en teoretisk plausibel kobling. Den skyldes gain-of-function-mutationer i GPIbα, som øger pladernes affinitet for vWF. Også her er der dog betydelig blødningsrisiko, og der findes ingen kliniske data. Glanzmanns trombasteni og Scott-syndrom har ingen tydelig mekanistisk forbindelse til caplacizumab, og yderligere svækkelse af pladefunktionen vil forventes at øge blødningsrisikoen.
Det bemærkes, at TTP-forudsigelsen i datasættet (evidensniveau L1) er lægemidlets godkendte oprindelige indikation og altså ikke egentlig repurposing.
Evidens fra kliniske studier
Der er på nuværende tidspunkt ingen registrerede kliniske studier for primær frigørelsesforstyrrelse af blodplader.
Til orientering: De studier, der findes for caplacizumab, vedrører den oprindelige indikation (erhvervet TTP), bl.a. fase 3-studiet HERCULES (NCT02553317, n=145) og fase 2-studiet TITAN (NCT01151423, n=75). De kan ikke overføres til den forudsagte indikation.
Litteraturevidens
Der er på nuværende tidspunkt ingen relevant litteratur for primær frigørelsesforstyrrelse af blodplader.
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelsesnr. | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105912417 | Cablivi (Ablynx NV) | Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning | Indikationsteksten er ikke angivet i de indsamlede data |
Sikkerhedsmæssige overvejelser
Lægemiddelinteraktioner: Interaktionsforespørgslen er gennemført og viser i alt 100 registrerede interaktioner. Blandt de gennemgåede er følgende af betydning, især fordi caplacizumab hæmmer pladeadhæsion og dermed øger blødningsrisikoen.
- Alvorlige (Major): acetylsalicylsyre, abciximab, alteplase, fondaparinux, anagrelid, acalabrutinib, deferasirox, trastuzumab emtansin, ibritumomab tiuxetan og tositumomab (inkl. I-131).
- Moderate: ibuprofen, ketorolac (inkl. oftalmisk), celecoxib, topisk diclofenac, fluvoxamin, fenfluramin, dexfenfluramin og sibutramin.
Ved en blødningsforstyrrelse som den forudsagte indikation vil disse kombinationer have ekstra vægt. Oplysninger om advarsler og kontraindikationer findes i det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Forudsigelsen bygger kun på en grafbaseret modelscore uden kliniske studier eller litteratur. Caplacizumabs virkningsmekanisme (hæmning af vWF-pladebinding) peger desuden mod øget blødningsrisiko ved en blødningsforstyrrelse i blodpladerne, ikke mod gavn.
For at komme videre kræves:
- Hentning af data om virkningsmekanisme og af produktresuméets advarsler og kontraindikationer, så sikkerhedsscreeningen kan gennemføres
- En fornyet mekanistisk vurdering, evt. med præklinisk dokumentation, før et eventuelt klinisk spor overvejes
- Hvis der alligevel ønskes en videre udredning, bør pseudo-von Willebrand-sygdom prioriteres, med en grundig risikovurdering af blødning
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.