Bosutinib
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Bosutinib: Fra kronisk myeloid leukæmi i blastfase til myeloid leukæmi
Resumé
Bosutinib er en tyrosinkinasehæmmer, som oprindeligt anvendes til behandling af BCR-ABL1-positiv kronisk myeloid leukæmi (CML) i blastfase. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan være virksomt ved myeloid leukæmi (score 98,8 %). Forudsigelsen understøttes af mindst 3 afsluttede fase 3-forsøg, flere fase 2-forsøg og 20 publikationer. Bemærk, at den forudsagte indikation i praksis er en eksisterende (on-label) anvendelse og ikke en egentlig repurposing.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Kronisk myeloid leukæmi (CML), BCR-ABL1-positiv, blastfase (fra videngrafen; indikationsteksten i den danske registrering er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Myeloid leukæmi |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 98,75 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ifølge den offentligt kendte viden er bosutinib en dobbelt Src/Abl-tyrosinkinasehæmmer, som blokerer BCR-ABL1, det onkoprotein, der driver CML. Mekanismen er således udledt af almen viden og ikke af de leverede data.
Den oprindelige indikation (CML i blastfase) og den forudsagte indikation (myeloid leukæmi) deler samme sygdomsbiologi. Resultaterne af kliniske forsøg bekræfter dette: bosutinib er undersøgt direkte mod imatinib i nydiagnosticeret kronisk fase-CML (BFORE) og i senere behandlingslinjer.
Den høje TxGNN-score stemmer overens med denne veletablerede biologi.
Dokumentation fra kliniske forsøg
Nedenfor er de 10 mest relevante forsøg.
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT02130557 | Fase 3 | Afsluttet | 536 | Bosutinib versus imatinib hos voksne med nydiagnosticeret kronisk fase-CML (BFORE) |
| NCT00574873 | Fase 3 | Afsluttet | 502 | Bosutinib versus imatinib i nydiagnosticeret kronisk fase Ph+ CML; primært endepunkt var cytogenetisk respons efter ét år |
| NCT03106779 | Fase 3 | Afsluttet | 233 | Asciminib versus bosutinib ved CML i kronisk fase efter mindst to tidligere TKI’er (ASCEMBL) |
| NCT02810990 | Fase 2 | Afsluttet | 65 | BEST-studiet: bosutinib hos ældre CML-patienter, hvor tidligere førstelinjebehandling svigtede |
| NCT04971226 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 405 | Asciminib versus investigatorvalgt TKI (herunder bosutinib) ved nydiagnosticeret CML; bosutinib er komparator |
| NCT06423911 | Fase 3 | Rekrutterer | 333 | Olverembatinib versus bosutinib (kontrolarm) ved CML i kronisk fase |
| NCT00261846 | Fase 2 | Afsluttet | 571 | Fase 1/2-studie af bosutinib ved Philadelphia-kromosompositive leukæmier |
| NCT04258943 | Fase 1/2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 60 | Bosutinib hos børn med nydiagnosticeret eller resistent/intolerant Ph+ CML |
| NCT03831776 | Fase 2 | Afsluttet | 212 | Ropeginterferon i kombination med bosutinib versus bosutinib alene som førstelinjebehandling (NordCML012) |
| NCT02311998 | Fase 1/2 | Afsluttet | 22 | Bosutinib sammen med inotuzumab ozogamicin ved CD22-positiv Ph+ ALL og lymfoid blastfase af CML |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 29091516 | 2018 | RCT | J Clin Oncol | BFORE: bosutinib versus imatinib som førstelinjebehandling ved kronisk fase-CML (n=536) |
| 35643868 | 2022 | RCT | Leukemia | Endelige BFORE-resultater efter fem års opfølgning; cirka 60 % i begge arme fortsatte behandlingen |
| 36717654 | 2023 | RCT | Leukemia | ASCEMBL: længere opfølgning af asciminib versus bosutinib efter mindst to tidligere TKI’er |
| 40334072 | 2025 | Opfølgning af RCT | Blood Adv | Asciminib forblev bedre end bosutinib i senlinje CML efter næsten 4 års opfølgning |
| 34407542 | 2021 | Fase 3-studie | Blood | Primært ASCEMBL-resultat: asciminib versus bosutinib efter mindst to TKI’er |
| 32127639 | 2020 | Retningslinje | Leukemia | European LeukemiaNet 2020-anbefalinger til behandling af CML |
| 40094679 | 2025 | Oversigtsartikel | JAMA | Oversigt over diagnostik og behandling af CML |
| 37088793 | 2023 | Oversigtsartikel | Blood Cancer J | Imatinib, bosutinib, dasatinib og nilotinib har sammenlignelig overlevelse i førstelinjebehandling |
| 38033284 | 2024 | Klinisk studie | J Clin Oncol | Fase I-del af pædiatrisk studie af bosutinib (ITCC054/COG AAML1921) |
| 29695943 | 2018 | Oversigtsartikel | J Blood Med | Bosutinib ved CML: patientudvælgelse og perspektiver |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106768022 | Bosutinib “Sandoz” (Sandoz A/S) | Filmovertrukne tabletter | Indikationsteksten er ikke angivet i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Målrettet behandling (tyrosinkinasehæmmer, Src/Abl) |
| Risiko for myelosuppression | Moderat; trombocytopeni og andre hæmatologiske bivirkninger er veldokumenterede (se PMID 30907446 og 37686630) |
| Emetogenicitet | Der er ikke angivet specifikke data i de indsamlede data; gastrointestinale bivirkninger er karakteristiske for bosutinib (PMID 36230609) |
| Kontrolpunkter | Fuldt blodbillede med differentialtælling, lever- og nyrefunktion |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gældende regler for håndtering af cytostatika; se produktresuméet (SmPC) |
Sikkerhedsovervejelser
Lægemiddelinteraktioner (100 interaktioner registreret; et udvalg nedenfor):
- Alvorlige (Major): aprepitant, dexamethason, cisaprid, clarithromycin, dolasetron
- Moderate: syrehæmmende midler (famotidin, ranitidin, cimetidin, omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, dexlansoprazol), aluminiumhydroxid, calciumcarbonat, loperamid, bisacodyl, clotrimazol, eliglustat
Et fase 1-forsøg (NCT02058277) har undersøgt effekten af aprepitant, en moderat CYP3A-hæmmer, på bosutinibs farmakokinetik. Der er desuden publiceret en interaktion mellem bosutinib og warfarin (PMID 24359239).
Oplysninger om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet er ikke tilgængelige. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Øvrige forudsigelser (til information)
TxGNN forudsagde også trombocytopeni, makrotrombocytopeni med mitralklapinsufficiens, arvelig trombocytopeni med normale trombocytter og forbigående neonatal trombocytopeni (scorer 98,3-98,6 %). Disse bør ikke ses som behandlingsmuligheder: litteraturen beskriver trombocytopeni som en bivirkning af bosutinib, og der er ingen kliniske forsøg, ingen plausibel mekanisme og kun L4-L5-evidens. Anbefaling for disse: Hold.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Flere afsluttede fase 3-forsøg (BFORE m.fl.) og fase 2-studier understøtter bosutinibs effekt ved CML, og evidensniveauet er L1. Indikationen er dog allerede en eksisterende anvendelse, så beslutningen handler om sikker anvendelse snarere end ny indikation.
For at komme videre kræves følgende:
- Indikationsteksten for den danske markedsføringstilladelse samt advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet (SmPC)
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Plan for overvågning af hæmatologiske parametre og lever-/nyrefunktion
- Gennemgang af interaktionsrisici, især med CYP3A-hæmmere og syrehæmmende midler
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.