Apremilast
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Apremilast: Fra psoriasisgigt til migræne
Resumé i én sætning
Apremilast er en oral hæmmer af phosphodiesterase 4 (PDE4), oprindeligt anvendt til behandling af psoriasisgigt (psoriatic arthritis). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på migræne (højeste forudsigelse, score 98,7 %), men der foreligger ingen kliniske forsøg og ingen relevant litteratur for denne indikation. Forudsigelsen er derfor udelukkende beregningsbaseret.
Bemærk: Den næstbedst understøttede forudsigelse er leddegigt (rheumatoid arthritis) med 3 registrerede kliniske forsøg (fase 2) og 1 publiceret placebokontrolleret fase 2-studie. Den er behandlet nedenfor som supplerende kandidat.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Psoriasisgigt (den godkendte indikationstekst for det danske produkt er ikke angivet i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Migræne (migraine disorder) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 98,7 % |
| Evidensniveau | L5 (kun modelforudsigelse) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Supplerende kandidat – leddegigt: TxGNN-score 98,1 %, evidensniveau L2, anbefaling: forskningsspørgsmål (Hold/videre afklaring).
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Der foreligger i øjeblikket ikke detaljerede data om virkningsmekanismen i de indsamlede data. Apremilast er dog kendt som en PDE4-hæmmer. PDE4 nedbryder cyklisk AMP (cAMP); hæmning øger cAMP i cellerne og dæmper produktionen af inflammatoriske cytokiner som TNF-alfa og IL-23. Dette er baggrunden for virkningen ved psoriasisgigt.
For migræne er koblingen spekulativ: PDE4-hæmning og modulering af neuroinflammation kunne teoretisk spille en rolle, og en oversigtsartikel (PMID 32673703) beskriver PDE4 som terapeutisk mål ved neurologiske sygdomme. Der er dog ingen direkte data for migræne. Hovedpine er desuden en hyppigt rapporteret bivirkning af apremilast, hvilket taler imod en gavnlig effekt.
For leddegigt er koblingen mere plausibel: sygdommen er en beslægtet inflammatorisk ledsygdom, og apremilast hæmmer spontan TNF-alfa-produktion i synovialceller fra patienter med leddegigt og lindrer eksperimentel artritis i dyremodeller (PMID 20525198, 30072998). Fase 2-programmet blev dog ikke videreført til fase 3, så effekten er ikke fastslået.
Dokumentation fra kliniske forsøg
Migræne: Der er på nuværende tidspunkt ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Leddegigt (supplerende kandidat):
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT01285310 | Fase 2 | Afsluttet tidligt (terminated) | 237 | Randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med to doser hos patienter med utilstrækkeligt svar på methotrexat. Årsag til afbrydelse er ikke oplyst |
| NCT01250548 | Fase 2 | Afsluttet | 34 | Kontrolleret studie mod placebo af sikkerhed og responstid; lille stikprøve og begrænset styrke |
| NCT01204138 | Fase 2 | Trukket tilbage (withdrawn) | 0 | Planlagt studie (CATARA) af apremilast sammen med TNF-hæmmer og methotrexat; ingen inkluderede, derfor ingen data |
Litteraturdokumentation
Migræne: Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen relateret litteratur om apremilast ved migræne. Kun en generel oversigt over PDE4 ved neurologiske lidelser (PMID 32673703) er relevant som baggrund.
Leddegigt (supplerende kandidat):
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 25779750 | 2015 | RCT (fase 2) | Arthritis & Rheumatology | Apremilast versus placebo hos patienter med aktiv leddegigt og utilstrækkeligt svar på methotrexat; sandsynligvis det publicerede studie bag NCT01285310 (ikke bekræftet) |
| 26097790 | 2014 | Farmakokinetisk studie | Clin Pharmacol Drug Dev | Samtidig brug af apremilast og methotrexat hos patienter med leddegigt eller psoriasisgigt |
| 20525198 | 2010 | Præklinisk | Arthritis Res Ther | Apremilast hæmmer TNF-alfa fra humane synovialceller og forbedrer eksperimentel artritis |
| 30072998 | 2018 | Præklinisk | Front Immunol | Apremilast dæmper Th1/Th17-celler og øger regulatoriske T-celler i musemodel for artritis |
| 24797159 | 2014 | Oversigtsartikel | Drugs | Første globale godkendelse af apremilast; under udvikling bl.a. til leddegigt |
| 35956914 | 2022 | Oversigtsartikel | Molecules | Oversigt over PDE4-hæmmere i kliniske forsøg 2010 til tidligt 2022 |
Information om markedet i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106940223 | Apremilast Accord (Accord Healthcare S.L.U.) | Filmovertrukne tabletter (oral) | Indikationsteksten er ikke angivet i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 75 interaktioner. Blandt de viste er følgende klassificeret som alvorlige (Major):
- Lumacaftor
- Fosphenytoin
- Apalutamid
Disse er sandsynligvis relateret til enzyminduktion, som kan nedsætte apremilasts virkning (mekanismen er ikke oplyst i de indsamlede data). Blandt de moderate interaktioner er bl.a. dexamethason, bosentan, bexaroten, griseofulvin, amobarbital og deferasirox. Armodafinil er klassificeret som mindre (Minor).
Der foreligger i øvrigt ikke data om advarsler og kontraindikationer. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: For migræne bygger forudsigelsen alene på en modelscore uden kliniske forsøg eller relevant litteratur, og hovedpine er en kendt bivirkning af apremilast. For leddegigt er der fase 2-data, men ingen fase 3-program, og det største forsøg blev afbrudt, så effekten er ikke fastslået.
For at komme videre kræves følgende:
- Oplysning om årsagen til afbrydelsen af NCT01285310 og gennemgang af resultaterne i PMID 25779750 (leddegigt)
- Præklinisk eller eksplorativ klinisk evidens for effekt ved migræne, herunder vurdering af hovedpine som bivirkning
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA)
- Produktresuméets advarsler og kontraindikationer fra Lægemiddelstyrelsen samt den godkendte indikationstekst
- Vurdering af alvorlige interaktioner, især med enzyminducerende lægemidler
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.