Ambrisentan
| Evidensniveau: L2 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
- Ambrisentan
- Ambrisentan: Fra pulmonal arteriel hypertension til pulmonal arteriel hypertension associeret med bindevævssygdom
Ambrisentan: Fra pulmonal arteriel hypertension til pulmonal arteriel hypertension associeret med bindevævssygdom
Resumé i én sætning
Ambrisentan er en selektiv endothelinreceptorantagonist (ETA), som oprindeligt anvendes til behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved PAH associeret med bindevævssygdom (CTD-PAH), understøttet af 2 kliniske forsøg og 19 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport. Det bør bemærkes, at denne population allerede ligger inden for Group 1 PAH og derfor snarere er en bekræftelse af en undergruppe end en egentlig ny anvendelse.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Pulmonal arteriel hypertension (angivet i vidensgrafen; godkendelsesteksten for det danske produkt er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | PAH associeret med bindevævssygdom |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,30 % |
| Evidensniveau | L2 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails |
Bemærk: Den højest rangerede forudsigelse er pulmonal arteriovenøs malformation (score 99,41 %), men den hviler kun på en enkelt case report om PAH hos en patient med HHT og er vurderet til L4/Hold. Rapporten fokuserer på CTD-PAH, som har den stærkeste evidens blandt de forudsagte indikationer (L2).
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ambrisentan er dog kendt som en selektiv ETA-receptorantagonist. Ved at blokere endothelin-1-signalering mindskes vasokonstriktion, fibrose og vaskulær remodellering i lungekarrene.
Endothelin-1 er forhøjet ved bindevævssygdomme, især systemisk sklerose, og driver vasokonstriktion, fibrose og vaskulær hypertrofi. ETA-blokade rammer dermed direkte en central patogenetisk vej ved CTD-PAH. Sygdommen er en undergruppe af Group 1 PAH, hvor ambrisentan allerede har dokumenteret effekt.
Evidensen er begrænset af små forsøg, og fase 2-forsøget er ikke bekræftet som randomiseret ud fra de foreliggende data. Derfor er niveauet vurderet til L2 og ikke L1.
Klinisk evidens
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT02290613 | Fase 2 | Afsluttet | 38 | Tidlig behandling af borderline PAH ved systemisk sklerose (EDITA); dobbeltblindet, placebokontrolleret proof-of-concept-forsøg. Direkte relevant, men lille. |
| NCT01042158 | Fase 4 | Afsluttet | 25 | Ambrisentan plus tadalafil i 36 uger ved PAH ved sklerodermi; åbent enkeltarmsstudie med 6MWD, NYHA-klasse og hæmodynamik. Kombinationsdesignet gør, at effekten ikke kan tilskrives ambrisentan alene. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 38378970 | 2024 | Systematisk review/meta-analyse | Intern Emerg Med | Meta-analyse af RCT-subgrupper med CTD-PAH; evaluerer funktionsklasse, overlevelse, 6MWD og klinisk forværring |
| 23906950 | 2013 | Meta-analyse | BMJ Open | Meta-analyse af kliniske forsøg ved CTD-PAH; optimal behandling endnu ikke fastlagt |
| 28039187 | 2017 | Subgruppeanalyse (AMBITION) | Ann Rheum Dis | Initial kombinationsbehandling med ambrisentan og tadalafil ved CTD-PAH |
| 32161055 | 2020 | Post hoc-analyse (AMBITION) | Ann Rheum Dis | Initial kombinationsterapi versus monoterapi ved CTD-PAH og SSc-PAH |
| 27492539 | 2016 | Subgruppeanalyse (ARIES-E) | Respir Med | Treårig effekt og sikkerhed af ambrisentan ved CTD-PAH |
| 26360334 | 2015 | Klinisk studie | Am J Respir Crit Care Med | Upfront-kombination af ambrisentan og tadalafil ved sklerodermi-associeret PAH |
| 28425346 | 2017 | Review | Ther Adv Respir Dis | Gennemgang af ambrisentan ved PAH, herunder CTD-PAH, med acceptabel bivirkningsprofil |
| 37765060 | 2023 | Review | Pharmaceuticals (Basel) | Nyere fremskridt i behandling af PAH ved bindevævssygdomme |
| 35412560 | 2022 | Review | JAMA | Diagnostik og behandling af PAH |
| 24787237 | 2014 | Kohorte | Ther Adv Respir Dis | Klinisk brug og tolerabilitet af ambrisentan på et henvisningscenter |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106116918 | Ambrisentan “Accord” (Accord Healthcare B.V.) | Filmovertrukne tabletter (oral) | Indikationstekst ikke tilgængelig |
Sikkerhedsovervejelser
- Kontraindikationer fra vidensgrafen (ikke fra produktresuméet): kongestiv hjerteinsufficiens, anæmi, makrocytær anæmi og pulmonal veno-okklusiv sygdom.
- Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 100 mulige interaktioner. Blandt de registrerede er flere af moderat grad: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, eliglustat og naltrexon. Clarithromycin, miconazol og omeprazol er klassificeret som mindre. Flere øvrige (f.eks. simvastatin, metformin, prednison) er uklassificerede.
For øvrige advarsler og kontraindikationer henvises til det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: To afsluttede forsøg (fase 2 og fase 4), flere meta-analyser og subgruppeanalyser fra AMBITION og ARIES-E understøtter brugen af ambrisentan ved CTD-PAH. Forsøgene er små, og populationen ligger allerede inden for Group 1 PAH, så der er tale om bekræftelse af en undergruppe frem for ny repurposing.
For at komme videre kræves:
- Gennemgang af den danske produktinformation (SmPC) for advarsler, kontraindikationer og godkendt indikationstekst, da disse data mangler
- Detaljerede data om virkningsmekanismen
- Bekræftelse af designet (randomisering) i NCT02290613 og vurdering af ambrisentans selvstændige bidrag adskilt fra kombinationsbehandling
- Plan for overvågning af interaktioner og sikkerhed hos patienter med anæmi eller hjerteinsufficiens
Øvrige forudsagte indikationer: PAH associeret med medfødt hjertesygdom (L3, Research Question) og PAH associeret med HIV (L4, Research Question) har begrænset, overvejende observationel evidens. Pulmonal arteriovenøs malformation, PAH ved kronisk hæmolytisk anæmi og PAH ved schistosomiasis har ingen eller kun minimal evidens (L4–L5, Hold). Ved hæmolytisk anæmi bør der desuden udvises forsigtighed, da endothelinreceptorantagonister har givet anledning til bekymring ved seglcelleassocieret pulmonal hypertension.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.