Alemtuzumab
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
- Alemtuzumab
- Alemtuzumab: Fra recidiverende-remitterende multipel sklerose til kombineret immundefekt-syndrom
Alemtuzumab: Fra recidiverende-remitterende multipel sklerose til kombineret immundefekt-syndrom
Resumé i én sætning
Alemtuzumab er et monoklonalt antistof mod CD52, som oprindeligt anvendes til behandling af recidiverende-remitterende multipel sklerose. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved syndrom med kombineret immundefekt (næsthøjeste forudsigelse med klinisk evidens; de to højest rangerede forudsigelser, hepatisk infarkt, har ingen evidens), med 7 kliniske forsøg og 9 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport. Evidensen vedrører primært brug af alemtuzumab som del af konditionering før stamcelletransplantation, ikke som direkte behandling af immundefekten.
Hurtig oversigt
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Recidiverende-remitterende multipel sklerose (fra videnbasen; der er ingen indikationstekst i de danske godkendelsesdata) |
| Forudsagt ny indikation | Syndrom med kombineret immundefekt (rang 3; rang 1 er hepatisk infarkt uden evidens) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 93,7 % |
| Evidensniveau | L2 (ifølge evidenspakkens vurdering; ingen af forsøgene isolerer alemtuzumabs bidrag, så den reelle styrke er lavere) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (forskningsspørgsmål; kan ikke gå videre til sikkerhedsscreening, før dokumentation af advarsler og kontraindikationer er indhentet) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Der foreligger på nuværende tidspunkt ikke detaljerede data om virkningsmekanismen. Alemtuzumab er et anti-CD52-antistof, der nedbryder lymfocytter, og dets virkning ved recidiverende-remitterende multipel sklerose er kendt. Mekanistisk kan det være relevant for immundefekter, fordi det kan anvendes i transplantationssammenhæng.
I de indsamlede data bruges alemtuzumab som del af reduceret-intensitets konditionering før allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Det nedbryder værtens T-celler og kan dermed reducere afstødning og graft-versus-host-sygdom. Det er en understøttende rolle og ikke direkte behandling af selve immundefekten. Forsøgene er HSCT-protokoller, hvor alemtuzumab kun er én komponent, så dets selvstændige bidrag kan ikke udledes.
Det bør understreges, at modellens øvrige topforudsigelser ikke har mekanistisk støtte: hepatisk infarkt (vaskulær/iskæmisk hændelse), hepatisk veno-okklusiv sygdom (her optræder alemtuzumab kun som del af konditionering, hvor sygdommen er en komplikation) og sarkomatoid urotelcarcinom (CD52 er ikke et anerkendt mål). Disse har kun evidensniveau L4-L5 og anbefales sat på hold.
Klinisk evidens
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT01182675 | Fase 2 | Afsluttet i utide | 7 | HSCT til børn med svær kombineret immundefekt (SCID) med alemtuzumab og plerixafor/filgrastim uden kemoterapikonditionering; for få deltagere til konklusion |
| NCT05463133 | Fase 1/2 | Rekrutterer | 50 | Allogen HSCT ved kronisk granulomatøs sygdom med alemtuzumab, busulfan og TBI plus cytokinantagonister; sygdommen er ikke strengt kombineret immundefekt |
| NCT00152100 | Fase 1 | Afsluttet | 4 | Haploidentisk CD133-transplantation ved SCID; alemtuzumabs rolle er ikke tydelig |
| NCT00579137 | Fase 1/2 | Afsluttet i utide | 3 | CD45-antistof og alemtuzumab som konditionering ved SCID og andre primære immundefekter; meget begrænset evidens |
| NCT01019876 | Fase 2/3 | Afsluttet | 38 | Risikotilpasset allogen transplantation ved blandet donorkimærisme ved ikke-maligne sygdomme, herunder immundefekter; alemtuzumabs bidrag er ikke isoleret |
| NCT01962415 | Fase 2 | Rekrutterer | 100 | Reduceret-intensitets konditionering ved ikke-maligne sygdomme hos børn og unge voksne; sandsynligvis alemtuzumab-baseret, men ikke bekræftet |
| NCT01652092 | Ikke relevant | Aktiv, rekrutterer ikke | 57 | Standardbehandlingsretningslinje for allogen HSCT ved primære immundefekter; alemtuzumabs rolle er uklar |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 27543157 | 2016 | Kohorte | Biol Blood Marrow Transplant | Alemtuzumab, fludarabin og melphalan (reduceret intensitet) sammenlignet med myeloablativ konditionering ved kronisk granulomatøs sygdom (4 vs. 14 patienter) |
| 26073206 | 2015 | Kohorte | Pediatr Transplant | HSCT ved hyper-IgM-syndrom (CD40L-defekt), 5 patienter ét center |
| 29155317 | 2018 | Kohorte | Biol Blood Marrow Transplant | Treosulfan og fludarabin som konditionering hos 160 børn med primær immundefekt (UK) |
| 21325599 | 2011 | Kohorte | Blood | Treosulfan-baseret konditionering (med alemtuzumab) hos 70 børn med primær immundefekt |
| 23131490 | 2013 | Kohorte | Blood | International undersøgelse af HSCT ved XIAP-mangel (19 patienter); dårlige resultater, RIC overvejende med alemtuzumab |
| 15590388 | 2004 | Review | Haematologica | Infektiøs toksicitet ved brug af alemtuzumab |
| 19471859 | 2009 | Case-serie | Immunol Res | FOXP3-ekspression efter knoglemarvstransplantation ved IPEX-syndrom efter reduceret konditionering |
| 18502831 | 2008 | Case-rapport | Blood | EBV-positivt immundefekt-lymfom efter alemtuzumab-CHOP ved perifert T-cellelymfom (sikkerhedssignal) |
Der foreligger ingen randomiserede kontrollerede forsøg i materialet.
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105091212 | Lemtrada (Sanofi Belgium) | Koncentrat til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst er ikke angivet i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
Alemtuzumab er i denne sammenhæng ikke klassificeret som et antineoplastisk middel ud fra den oprindelige indikation (multipel sklerose), og afsnittet udelades derfor.
Sikkerhedsovervejelser
- Lægemiddelinteraktioner (100 interaktioner registreret i alt; udvalg af de vigtigste):
- Alvorlige (Major): deferipron, samarium (153Sm) lexidronam
- Moderate: kortikosteroider (hydrocortison, betamethason, budesonid, dexamethason, prednisolon, prednison, triamcinolon), acetylsalicylsyre, antikoagulantia (heparin, argatroban, lepirudin), radiofarmaka/radioimmunterapi (ibritumomab tiuxetan, tositumomab, iobenguan I-131, strontiumchlorid Sr-89) og palifermin
- Sikkerhedssignaler i litteraturen: infektiøs toksicitet (PMID 15590388) og EBV-positivt lymfoproliferativt lymfom efter alemtuzumab-CHOP (PMID 18502831). Sent opstået hepatisk veno-okklusiv sygdom er beskrevet efter konditionering med busulfan, fludarabin og alemtuzumab.
Advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet mangler i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Evidensen for kombineret immundefekt består af små, delvist afbrudte forsøg og enkeltcenter-kohorter, hvor alemtuzumab kun er én komponent i HSCT-konditionering. Alemtuzumabs selvstændige effekt kan derfor ikke vurderes. De øvrige topforudsigelser mangler evidens eller mekanistisk grundlag.
For at gå videre kræves:
- Produktresumé med advarsler og kontraindikationer (blokerende datamangel for sikkerhedsscreening)
- Oplysninger om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Sammenlignende data, der isolerer alemtuzumabs bidrag i HSCT-konditionering ved kombineret immundefekt
- Vurdering af infektionsrisiko og sikkerhed i pædiatriske populationer
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.