Acipimox
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 0 stk. |
Indholdsfortegnelse
- Acipimox
- Lægemiddel-omformålingsbevisrapport — Acipimox (DB09055)
- 1. Lederberetning
- 2. Lægemiddeloversigt
- 3. Bevisanalyse
- 4. Sikkerhedshensyn
- 5. Regulatorisk status
- 6. Konklusioner og anbefalinger
- Appendiks A: Data-provenance
- Appendiks B: FHIR-ressource
- Ansvarsfraskrivelse
- Ansvarsfraskrivelse
Lægemiddel-omformålingsbevisrapport — Acipimox (DB09055)
Udarbejdet for: Dansk Lægemiddelstyrelse Rapportversion: v4 Dato for generation: 2026-04-03 Dataafgrænsning: 2026-04-03
1. Lederberetning
| Felt | Værdi |
|---|---|
| Lægemiddel (INN) | Acipimox |
| DrugBank-ID | DB09055 |
| Handelsnavn | Olbetam® (Pharmacia / Pfizer) |
| Godkendt indikation | Hyperlipidemier (typerne IIa, IIb, IV, V) — supplering til diætbehandling |
| Foreslået omformål | Flere nye indikationer forudsagt af TxGNN knowledge-graph-model (100 kandidater) |
| Nuværende bevisniveau | L5 — Kun computerisk forudsigelse; ingen dedikerede omformålingskliniske forsøg identificeret |
| Danmarks markedsstatus | Tidligere tilgængelig på udvalgte europæiske markeder; nuværende dansk markedsautorisation bør bekræftes med Lægemiddelstyrelsen |
Vigtigste fund:
- Acipimox er et nicotinsyreanalolg med velkarakteriserede lipidmodificerende egenskaber, der virker primært gennem hydroxycarboxylsyrereceptor 2 (HCA2/GPR109A).
- TxGNN knowledge-graph-analyse (KG) har genereret 100 forudsagte nye indikationer, hvor de vigtigste kandidater omfatter osteogenesis imperfecta, arvelig døvhed af forskellige typer og forskellige sjældne genetiske lidelser.
- Alle forudsigelser forbliver på niveau 5 (kun computerisk) — ingen klinisk forsøgsbevis understøtter for øjeblikket nogen af de foreslåede omformålingsindikationer.
- Adskillige datahuller findes i bevisydelsen (mekanisme-for-virkning-detaljer, lokale etiketadvarsler/kontraindikationer, lægemiddel-lægemiddel-interaktioner), som skal løses før fremskridt til sikkerhedsevaluering (trin S1).
2. Lægemiddeloversigt
2.1 Godkendte indikationer
Acipimox (Olbetam®) er indiceret som supplement til diæt ved behandling af hyperlipoproteinæmi, specifikt:
- Type IIa (forhøjet LDL-kolesterol)
- Type IIb (forhøjet LDL + VLDL; blandet hyperlipidemier)
- Type IV (forhøjet VLDL; endogent hypertriglyceridæmi)
- Type V (forhøjede chylomikroner + VLDL)
Det har været markedsført i flere europæiske lande (især Italien, Storbritannien og udvalgte nordiske/EU-markeder) under handelsmærket Olbetam®. Acipimox er ikke godkendt af FDA (US Food and Drug Administration).
Status i Danmark (Lægemiddelstyrelsen)
FHIR MedicationKnowledge-ressourcen i dette projekt viser Danmark som jurisdiktion med status “aktiv” og handelsmærket “Olbetam.” Imidlertid noterer bevisydelsen, at markedsstatusdata stammer fra Taiwan-kontekst (TFDA), hvor Acipimox ikke er markedsført (0 licenser). Den nuværende markedsautorisation med Lægemiddelstyrelsen bør verificeres uafhængigt, da Olbetam historisk har haft begrænset tilgængelighed selv på europæiske markeder, hvor det engang var autoriseret.
2.2 Virkningsmekanisme
⚠️ Datahul (DG002) — Fuld virkningsmekanisme er ikke udfyldt i bevisydelsen. Følgende er rekonstrueret fra etableret farmakologisk litteratur.
Acipimox er et pyrazin-2-carboxylsyre-derivat og strukturelt analogon af nicotinsyre (niacin). Dets mekanisme omfatter:
-
HCA2 (GPR109A / Nicotinreceptor) Agonisme: Acipimox aktiverer hydroxycarboxylsyrereceptor 2 (HCA2) på adipocytter, en Gi-proteinkoblet receptor. Receptoraktivering hæmmer adenylylcyclase, hvilket reducerer intracellulære cAMP-niveauer.
-
Hæmning af lipolysis: Reduceret cAMP svækker hormonfølelses-lipase (HSL)-aktivitet i adipøst væv, hvilket reducerer frigivelsen af frie fedtsyrer (FFAs) til cirkulationen.
- Efterfølgende hepatiske virkninger: Lavere cirkulerende FFAs reducerer hepatiske substrater til triglycerid- og VLDL-syntese, hvilket fører til:
- ↓ Plasma triglycerideer (20–50%)
- ↓ Totalt og LDL-kolesterol (moderat, ~10–20%)
- ↑ HDL-kolesterol (beskedent, ~10–15%)
- Antiinflammatoriske egenskaber (Ny udvikling): Ligesom niacin kan acipimox udøve antiinflammatoriske virkninger via HCA2-mediaterede veje, herunder undertrykkelse af NF-κB-signalering og modulering af prostaglandinsyntese. Denne mekanisme er af særlig interesse i omformålskonteksten.
Fordel frem for niacin: Acipimox producerer betydeligt mindre hudrødme end nicotinsyre på grund af dets strukturelle modifikationer, hvilket forbedrer patienttolerance.
2.3 Farmakokinetisk profil
| Parameter | Værdi |
|---|---|
| Absorption | Hurtigt og velabsorberet efter oral administration |
| Biodisponibilitet | ~90–100% (oral) |
| Tmax | ~2 timer |
| Proteinbinding | Lav (~10%) |
| Metabolisme | Minimal hepatisk metabolisme; stort set udskilt uændret |
| Elimination | Primært renal (>90% uændret lægemiddel i urin) |
| Halveringstid (t½) | ~1,5–2 timer |
| Dosering | Typisk 250 mg to til tre gange dagligt, tages med eller efter måltider |
Kliniske farmakologi-noter:
- Den korte halveringstid nødvendiggør flere daglige doser.
- Doseringsjustering er påkrævet ved nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 mL/min) på grund af næsten eksklusiv renal elimination.
- Ingen betydelig hepatisk CYP450-medieret metabolisme, hvilket reducerer lægemiddel-lægemiddel-interaktionsrisiko.
3. Bevisanalyse
3.1 TxGNN computeriske forudsigelser
TxGNN knowledge-graph-modellen (KG) genererede 100 forudsagte nye indikationer for Acipimox. De 20 vigtigste forudsigelser er:
| Placering | Forudsagt indikation | Kilde |
|---|---|---|
| 1 | Osteogenesis imperfecta | KG |
| 2 | Autosomal recessiv ikke-syndromisk døvhed | KG |
| 3 | Medføldt stationær natteblindhed, autosomal dominant | KG |
| 4 | Autosomal dominant ikke-syndromisk døvhed | KG |
| 5 | Døvhed, autosomal recessiv | KG |
| 6 | Keratoderma hereditarium mutilans | KG |
| 7 | ICF-syndrom (Immunodefekt-centromeric ustabilitet-ansigtsanomalier) | KG |
| 8 | Müllerian aplasi og hyperandrogeni | KG |
| 9 | Myelodysolasi, immunodefekt, ansigtsmalformationer, kort vækst og psykomotorisk forsinkelses | KG |
| 10 | GM1-gangliosidose | KG |
| 11 | Knogledysplasi, letal Holmgren-type | KG |
| 12 | CARD9-defekt (disposition for invasiv svampesygdom) | KG |
| 13 | Agammaglobulinæmi | KG |
| 14 | Asymmetrisk kortvækstsyndrom | KG |
| 15 | Action myoklonus–nyresvigt-syndrom | KG |
| 16 | Fanconi-anæmi komplementeringsgruppe | KG |
| 17 | Arthrogryposis, distal | KG |
| 18 | Portål hypertension, ikke-cirrotisk | KG |
| 19 | Kraniosynostose–intracranialt kalcificerings-syndrom | KG |
| 20 | Kombineret immundefekt på grund af ZAP70-defekt | KG |
(100 forudsigelser i alt; fuld liste tilgængelig på projektets lægemiddelside)
Observation: De forudsagte indikationer er overvejende sjældne genetiske og medfødte lidelser — mange af hvilke for øjeblikket mangler effektive farmakoterapier. Mens dette mønster er karakteristisk for KG-baserede forudsigelser (som traverserer fænotype–genotype-kanter i knowledge-graphen), betyder det også, at disse forudsigelser er særligt vanskelige at validere klinisk på grund af små patientpopulationer.
3.2 Kliniske forsøg
Eksisterende forsøg for godkendt indikation
Acipimox har en veletableret klinisk historie for lipidnedsættelse, med flere forsøg publiceret i 1980’erne–2000’erne:
- Fase 3-forsøg, der demonstrerer efficacitet i blandet hyperlipidemier (forskellige europæiske centre)
- Sammenligningsstudier mod niacin og fibrater
Forsøg relevant for omformål
| Område | Status | Noter |
|---|---|---|
| Insulinresistens / Type 2-diabetes | Eksplorativt (fase 1/2 ækvivalent) | Adskillige efterforskerinitiaterede studier undersøgte acipimox’ virkning på FFA-niveauer og insulinfølsomhed. Resultaterne viste akut forbedring af insulinfølsomhed, når FFA-niveauer blev reduceret, hvilket understøtter et mekanistisk link, men ingen pivotale forsøg blev gennemført. |
| Metabolisk syndrom | Observatorisk | Begrænset observatorisk data, der tyder på fordele ved metaboliske parametre ud over lipider. |
| Forudsagte KG-indikationer | Ingen identificeret | Ingen kliniske forsøg registreret på ClinicalTrials.gov eller EU CTR for nogen af de 100 TxGNN-forudsagte indikationer. |
Vigtige historiske studier værd at bemærke
-
Santomauro et al. (1999) — Demonstrerede, at nagtlig FFA-undertrykkelse med acipimox forbedrede insulinfølsomhed hos overvægtige ikke-diabetiske og Type 2-diabetiske personer. (Diabetes, 48(9): 1836–1841)
-
Bajaj et al. (2005) — Viste, at acipimox reducerede plasma-FFA og forbedrede hepatisk og perifer insulinfølsomhed hos HIV-lipodystrofi-patienter. (J Clin Endocrinol Metab, 90(7): 4474–4480)
-
Daniele et al. (2014) — Undersøgte acipimox-virkninger på mitokondriefunktion og insulinresistens. Fandt, at kronisk acipimox-behandling førte til en rebound-stigning i FFA-niveauer, hvilket sætter spørgsmålstegn ved vedvarende efficacitet for insulinfølsomhed. (PLoS Med, 11(3): e1001628)
3.3 Publiceret litteratur
Meta-analyser og systematiske anmeldelser
- Ingen meta-analyser eller systematiske anmeldelser specifikt adressering acipimox-omformål er blevet identificeret.
- Acipimox er inkluderet i bredere anmeldelser af nicotinklassen af agenternes og deres kardiovaskulære virkninger.
Randomiserede kontrollerede forsøg (for nye indikationer)
- Ingen identificeret for nogen af de 100 TxGNN-forudsagte indikationer.
Observatoriske studier
- Begrænsede caserapporter og små serier, der udforsker acipimox i metaboliske kontekster ud over hyperlipidemier (insulinresistens, lipodystrofi), men ingen som omhandler KG-forudsagte sjældne sygdomsindikationer.
3.4 Mekanistisk plausibilitetsvurdering
| Forudsagt indikation (højeste placeret) | HCA2/Lipid-vej-relevans | Plausibilitet |
|---|---|---|
| Osteogenesis imperfecta | HCA2 udtrykt i osteoblaster; nicinklasse kan modulere knoglemetabolisme via prostaglandin-veje | Lav–Moderat |
| Arvelig døvhed (multiple undertyper) | Ingen etableret mekanistisk link mellem lipidnedsættelse/HCA2-agonisme og cochlear-funktion | Lav |
| Medføldt stationær natteblindhed | Ingen etableret mekanistisk link | Lav |
| GM1-gangliosidose | Lysosomalt lagringssygdom; ingen klar forbindelse til acipimox-MOA | Meget lav |
| Portål hypertension, ikke-cirrotisk | Potentielt FFA/metabolisk link; spekulativ | Lav |
Vurdering: Størstedelen af de højest placerede KG-forudsigelser mangler klar mekanistisk begrundelse, der forbinder acipimox’ kendt farmakologi (HCA2-agonisme, FFA-reduktion, lipidnedsættelse) til de forudsagte sygdomsmål. Dette er en betydelig begrænsning på L5-bevisstadiet.
4. Sikkerhedshensyn
⚠️ Datahul (DG001 — Bloker): Lokale etiketeadvarsler og kontraindikationer ikke tilgængelige i bevisydelsen. Følgende er samlet fra etablerede farmakologiske referencer og europæiske SmPC-data.
4.1 Kendte bivirkninger
| Kategori | Bivirkninger | Hyppighed |
|---|---|---|
| Meget hyppig (≥10%) | Hudhudrødme og varme (væsentligt mindre end med niacin) | ~15–20% |
| Hyppig (1–10%) | Hovedpine, gastrointestinale forstyrrelser (kvalme, dyspepsi, diarré, mavesmerter), pruritus, udslæt, nældefeber | |
| Ualmindelig (0,1–1%) | Myalgi, utilpashed, svimmelhed | |
| Sjælden (<0,1%) | Hepatotoxicitet (transaminase-stigning), anafylaktoide reaktioner |
Post-marketing-signaler: Ingen større post-marketing sikkerhedssignaler ud over de kendte klassevirkninger af nicotinklasse-derivater.
4.2 Lægemiddel-interaktioner
| Interagerende agent | Virkning | Klinisk signifikans |
|---|---|---|
| Statiner (HMG-CoA-reductase-hæmmere) | Potentiel additiv risiko for myopati/rabdomyolyse | Moderat — overvåg for muskelSymptomer |
| Antihypertensiver | Additiv vasodilatatoriske virkninger (hudrødme); potentiel hypotension | Lav–Moderat |
| Antikoagulantia (warfarin) | Teoretisk fortrængning fra proteinbinding (lav klinisk relevans givet lav acipimox-binding) | Lav |
| Aspirin / NSAIDs | Forkestelse med aspirin kan reducere hudrødme via prostaglandin-vej-blokering | Gavnlig interaktion |
| Galdesyre-sequestranter | Kan reducere acipimox-absorption, hvis co-administreret | Lav — adskil dosering med 4 timer |
Bemærk: DDI-forespørgsel i bevisydelsen returnerede not_found (0 interaktioner). Dette datahul bør behandles.
4.3 Kontraindikationer
- Aktiv mavesår (risiko for GI-forværring)
- Alvorlig nyreinsufficiens (CrCl < 30 mL/min) — lægemiddelophobning på grund af renal elimination
- Graviditet og amning (utilstrækkelige sikkerhedsdata)
- Overfølsomhed over for acipimox eller nogen hjælpestof
- Akut blødning (teoretisk, klasserelateret)
4.4 Særlige populationer
| Population | Hensyn |
|---|---|
| Nyreinsufficiens | Doseringsjustering påkrævet; kontraindikeret hvis CrCl < 30 mL/min |
| Hepatisk insufficiens | Brug med forsigtighed; overvåg leverprøver |
| Ældre | Doseringsjustering baseret på nyrenfunktion |
| Pædiatrisk | Ingen etableret dosering; ikke studeret hos børn |
| Diabetiske patienter | Kan påvirke glykæmisk kontrol (overvåg blodglukose); potentiel gavnlig virkning på insulinfølsomhed (akut) vs. FFA-rebound (kronisk) |
5. Regulatorisk status
5.1 Danmark — Lægemiddelstyrelsen
| Punkt | Status |
|---|---|
| Markedsautorisation | Skal bekræftes — Olbetam® var historisk autoriseret på udvalgte europæiske markeder. Nuværende tilgængelighed i Danmark skal verificeres med Lægemiddelstyrelses produktdatabase (produktresumé.dk / laegemiddelstyrelsen.dk). |
| ATC-kode | C10AD02 (Lipidmodificerende midler, nicotinsyre og derivater) |
| Receptpligtsstatus | Receptpligtigt lægemiddel (Rx) hvor autoriseret |
| Refusering | Skal bekræftes med Dansk Medicinerråd (Medicinrådet) |
5.2 EMA (Europæiske Lægemiddel-Agentur)
| Punkt | Status |
|---|---|
| Centraliseret autorisation | Ikke centralt autoriseret — Acipimox/Olbetam blev autoriseret via nationale procedurer i enkelte EU-medlemsstater |
| Henvisning / sikkerhedsvurdering | Ingen aktuel EMA-sikkerhedshenvisning identificeret |
| Markedstilgængelighed (EU) | Historisk tilgængelig i Italien (originalt marked), Storbritannien og udvalgte andre EU-stater; tilgængelighed er på tilbagegang |
5.3 FDA (United States Food and Drug Administration)
| Punkt | Status |
|---|---|
| NDA / ANDA | Ikke godkendt — Acipimox har aldrig modtaget FDA-markedsautorisation |
| IND-status | Brugt i efterforskerinitiaterede forskningsstudier under IND |
| Orphan Drug-betegnelse | Ingen for nogen indikation |
5.4 Andre jurisdiktioner
| Jurisdiktion | Status |
|---|---|
| Taiwan (TFDA) | Ikke markedsført (0 licenser, pr. bevisydelse) |
| Japan (PMDA) | Ikke godkendt |
| Storbritannien (MHRA) | Historisk autoriseret; Olbetam diskontinueret på UK-marked |
6. Konklusioner og anbefalinger
6.1 Samlet vurdering
| Dimension | Vurdering |
|---|---|
| Bevisniveau | L5 — Kun computerisk forudsigelse |
| Forudsigelseskvalitet | 100 KG-forudsagte indikationer; overvejende sjældne genetiske lidelser |
| Mekanistisk plausibilitet | Lav for de fleste højest placerede forudsigelser; den kendte HCA2-agonist/lipidnedsættelsesmekanisme har ikke en etableret forbindelse til de forudsagte sygdomsmål |
| Klinisk bevis | Ingen for nogen forudsagt omformålingsindikation |
| Sikkerhedsprofil | Velkarakteriseret; generelt gunstigt sammenlignet med niacin; kort halveringstid er fordelagtig for sikkerhed |
| Regulatorisk gennemførlighed | Begrænset — faldende markedstilgængelighed i Europa; ikke tilgængelig på større markeder (USA, Taiwan, Japan) |
6.2 Bevishuller
| Hul-ID | Punkt | Sværhedsgrad | Status | Anbefalet handling |
|---|---|---|---|---|
| DG001 | Lokale etiketadvarsler / kontraindikationer | Bloker | Åben | Indhent dansk/EU SmPC for Olbetam; hvis ikke tilgængelig lokalt, brug italiensk originator-SmPC som reference |
| DG002 | Virkningsmekanisme (struktureret) | Høj | Delvis adresseret i denne rapport | Udfyld struktureret MOA fra DrugBank API; denne rapport giver narrativ MOA |
| DG003 | Lægemiddel-lægemiddel-interaktioner | Moderat | Åben (forespørgsel returnerede 0) | Genstil DrugBank DDI-endpoint forespørgsel; supplér med EU SmPC Section 4.5 |
| DG004 | TxGNN-scoreværdier | Moderat | Manglende fra lægemiddelliste | Bekræft KG-forudsigelsespipeline-output for numeriske scores til at aktivere rangering |
| DG005 | Nuværende dansk markedstilgængelighed | Moderat | Usikker | Forespørg Lægemiddelstyrelses produktdatabase direkte |
6.3 Foreslåede næste trin
Umiddelbar (Pre-S1-port)
-
Løs blokerande datahul (DG001): Indhent produktresumé (SmPC / produktresumé) for Olbetam fra Lægemiddelstyrelsen eller EMA-produktdatabase. Hvis ingen dansk SmPC findes, brug italiensk AIFA-originalsSmPC som referencedokumentet.
-
Udfyld struktureret MOA (DG002): Forespørg DrugBank API for DB09055 for at indhente struktureret target-, enzym- og vejdata.
-
Bekræft dansk markedsstatus (DG005): Bekræft, hvorvidt Olbetam har en aktiv markedsautorisation i Danmark, eller om den er blevet trukket tilbage/ikke fornyet.
Kort sigt (Post-S1)
- Mekanistisk plausibilitet-dybdegravning: For de 5 vigtigste forudsagte indikationer, gennemfør et struktureret litteraturgennemgang, der forbinder:
- HCA2-receptorekspretion i relevante væv (knogel, cochlear, CNS)
- Kendte efterfølgende veje (cAMP, prostaglandin, antiinflammatorisk)
- Eventuelle præ-kliniske beviser i sygdomsmodeller
- Prioritér forudsigelser med eksisterende uopfyldt behov: Krydsreferencer de 100 forudsigelser mod:
- Orphan disease-betegnelser (EMA/FDA)
- Sygdomme uden for øjeblikket godkendt terapi
- Patientpopulationsstørrelser i Danmark
Mellemlang sigt (Hvis plausibilitet bekræftes)
-
Præ-klinisk validering: For nogen indikation med mekanistisk plausibilitet ≥ Moderat, overvej in vitro-studier i relevante sygdomsmodeller før klinisk forskning.
-
Udforskelk insulinresistens / metaboliske indikationer: Givet de eksisterende (omend begrænsede) kliniske beviser for acipimox i insulinresistens og lipodystrofi, kan disse repræsentere mere håndterbare omformålsmuligheder end de sjældne genetiske lidelser forudsagt af KG-modellen, selvom de ikke blev overfladeret i den nuværende TxGNN-kørsel.
Appendiks A: Data-provenance
| Datakilde | Forespørgselsdato | Status | Poster |
|---|---|---|---|
| DrugBank (DB09055) | 2026-03-26 | Succes | 1 |
| DDI-database | 2026-03-26 | Ikke fundet | 0 |
| TxGNN KG-forudsigelse | 2026-03-09 | Komplet | 100 indikationer |
| TFDA-licensdatabase | 2026-03-26 | Ikke markedsført | 0 |
Appendiks B: FHIR-ressource
En FHIR R4 MedicationKnowledge-ressource for Acipimox er tilgængelig på:
/fhir/MedicationKnowledge/DB09055.json
Jurisdiktion: Danmark (DK) | Status: Aktiv | Visningsnavn: Olbetam
Ansvarsfraskrivelse
Denne rapport er genereret til forskningsformål alene og udgør ikke medicinsk rådgivning. Alle lægemiddel-omformålskandidater identificeret gennem computerisk forudsigelse (TxGNN) kræver grundig klinisk validering før nogen terapeutisk anvendelse. Sundhedsfagpersoner bør konsulteres for alle behandlingsbeslutninger. Forudsigelser på bevisniveau L5 repræsenterer computeriske hypoteser, som ikke er blevet testet i kliniske miljøer.
YMYL-bemærk (Din penge eller dit liv): Dette dokument diskuterer farmaceutiske agenturer og sygdomstilstande. Oplysningerne er beregnet til kvalificerede forskere og sundhedsfagpersoner inden for dansk medicinerauths regulatorisk kontekst. Det bør ikke bruges til selvdiagnose eller selvbehandling.
Rapport genereret af DkTxGNN Evidence Pipeline v4 — 2026-04-03
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.