Acalabrutinib
| Evidensniveau: L2 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Acalabrutinib: Fra mantelcellelymfom til non-Hodgkin-lymfom (familiær)
Resumé i én sætning
Acalabrutinib er en selektiv BTK-hæmmer (Bruton-tyrosinkinase), der oprindeligt anvendes til behandling af mantelcellelymfom og andre B-cellemalignititeter. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være effektivt ved non-Hodgkin-lymfom (familiær), hvilket i praksis dækker non-Hodgkin-lymfom (NHL) generelt. Der er i øjeblikket 14 kliniske forsøg og 20 publikationer i de indsamlede data, men hovedparten er fase 1/2-studier og kombinationsstudier.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Mantelcellelymfom, B-celle-neoplasi, lymfosarkom (fra TxGNN-vidensgrafen; indikationsteksten i den danske tilladelse er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Non-Hodgkin-lymfom, familiær |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 97,6 % |
| Evidensniveau | L2 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Acalabrutinib er dog en kovalent BTK-hæmmer. BTK er et centralt led i B-cellereceptorsignalvejen, som driver overlevelse og proliferation i mange B-celle-NHL-subtyper.
De godkendte indikationer (mantelcellelymfom og andre B-celle-neoplasier) deler denne signalvej med andre NHL-subtyper såsom diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) og indolente lymfomer. Det understøtter den høje TxGNN-score.
Bemærk, at betegnelsen “familiær” er en knude i en sygdomsontologi og ikke en særskilt klinisk population. Evidensen vedrører NHL generelt. Fase 3-resultatet i litteraturen (acalabrutinib + bendamustin-rituximab, PMID 40311141) er i mantelcellelymfom, som allerede er en godkendt indikation, og tæller derfor ikke som fase 3-evidens for nye NHL-subtyper.
Øvrige forudsigelser med lavere evidens (alle L5, Hold) omfatter kolonadenokarcinom (score 96,6 %; ingen mekanistisk begrundelse for BTK-hæmning), Burkitt-lymfom i tyndtarmen (94,0 %), MALT-lymfom i tyndtarmen (93,8 %) og MALT-lymfom i skjoldbruskkirtlen (93,8 %). Her foreligger ingen forsøg eller litteratur i de indsamlede data.
Klinisk evidens fra forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT03899337 | Fase 2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 72 | Randomiseret: CHOP-R + acalabrutinib vs. CHOP-R alene ved nydiagnosticeret Richters syndrom |
| NCT03571308 | Fase 1b/2 | Afsluttet | 39 | Acalabrutinib + R-CHOP ved ubehandlet DLBCL |
| NCT04883437 | Fase 2 | Rekrutterer | 49 | Acalabrutinib + obinutuzumab ved ubehandlet follikulært lymfom med lav tumorbyrde og andre indolente NHL |
| NCT04546620 | Fase 2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 453 | Randomiseret, molekylært styret tilføjelse af acalabrutinib til R-CHOP ved ubehandlet DLBCL |
| NCT04094142 | Fase 2 | Afsluttet | 66 | Acalabrutinib + rituximab + lenalidomid ved recidiverende/refraktært B-celle-NHL |
| NCT02180711 | Fase 1b/2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 113 | Acalabrutinib alene eller i kombination ved B-celle-NHL (follikulært lymfom, marginalzonelymfom) |
| NCT02362035 | Fase 1b/2 | Afsluttet | 161 | Acalabrutinib + pembrolizumab ved hæmatologiske maligniteter |
| NCT05583149 | Fase 2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 28 | Acalabrutinib + liso-cel (CAR-T) ved recidiverende/refraktære aggressive B-cellelymfomer |
| NCT04257578 | Fase 1/2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 23 | Acalabrutinib + anti-CD19 CAR-T (axi-cel) ved B-cellelymfom |
| NCT04502394 | Fase 1b/2 | Rekrutterer | 84 | KRT-232 + acalabrutinib ved recidiverende/refraktær DLBCL eller CLL |
Yderligere forsøg i de indsamlede data, hvor acalabrutinibs bidrag er indirekte eller datagrundlaget er minimalt: NCT06564038 (AZD0486, 408 deltagere), NCT03571568 (BI-1206 ± acalabrutinib, 140), NCT03666000 (azer-cel, 135), NCT04836832 (trukket tilbage, 0 deltagere) og NCT04419389 (afbrudt, 1 deltager).
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 40311141 | 2025 | RCT | J Clin Oncol | Acalabrutinib + bendamustin-rituximab ved ubehandlet mantelcellelymfom (allerede godkendt indikation) |
| 29241979 | 2018 | Enkeltarmet fase 2 | Lancet | Acalabrutinib ved recidiverende/refraktært mantelcellelymfom (ACE-LY-004) |
| 37470152 | 2024 | Fase 2 (slutresultater) | Haematologica | Slutresultater og overlevelsesdata for acalabrutinib-monoterapi ved recidiverende/refraktært mantelcellelymfom |
| 38781315 | 2024 | Fase 1b/2 | Blood Adv | Acalabrutinib + venetoclax + rituximab ved ubehandlet mantelcellelymfom, 2-årsanalyse (21 patienter) |
| 30967367 | 2019 | Oversigtsartikel | Blood | Acalabrutinib ved mantelcellelymfom |
| 35266562 | 2022 | Oversigtsartikel | Am J Hematol | Opdatering om mantelcellelymfom: patogenese, risikostratificering og behandling |
| 29781323 | 2018 | Oversigtsartikel | Expert Opin Emerg Drugs | B-cellereceptorsignalvejen som mål ved non-Hodgkin-lymfom |
| 30390220 | 2018 | Oversigtsartikel | Drugs | BTK-hæmning på tværs af B-cellemaligniteter |
| 32715803 | 2020 | Oversigtsartikel | Expert Opin Drug Saf | Sikkerhedsovervejelser ved målrettet behandling af B-celle-NHL |
| 28439883 | 2017 | Oversigtsartikel | Br J Haematol | Opdatering om Richters syndrom |
Størstedelen af litteraturen vedrører mantelcellelymfom (allerede godkendt). Direkte publicerede data for andre NHL-subtyper er begrænsede.
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106346219 | Calquence (AstraZeneca AB) | Kapsler, hårde | Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Klassifikation | Målrettet behandling (kovalent BTK-hæmmer; proteinkinasehæmmer) |
| Risiko for myelosuppression | Ikke angivet i de indsamlede data. Se produktresuméet (SmPC) |
| Emetogenicitet | Ikke angivet i de indsamlede data. Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitoreringspunkter | Se produktresuméets advarsler og forsigtighedsregler (typisk blodtælling, bl.a. neutrofiltal) |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) og lokale retningslinjer |
Sikkerhedsovervejelser
Data om advarsler og kontraindikationer fra den danske produktinformation mangler. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for sikkerhedsoplysninger.
Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 100 interaktioner i alt. Blandt de angivne er følgende af alvorlighedsgrad Major:
- Aprepitant
- Acetylsalicylsyre
- Clarithromycin
- Dexlansoprazol
- Esomeprazol
- Lansoprazol
Interaktioner af grad Moderat omfatter bl.a. aluminiumhydroxid, calciumcarbonat, cimetidin, clotrimazol, dexamethason, famotidin samt magnesiumholdige antacida. Syrereducerende midler (protonpumpehæmmere, H2-blokkere og antacida) er hyppigt repræsenteret og bør vurderes særskilt ved samtidig brug.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Flere fase 2-forsøg (bl.a. randomiserede studier med R-CHOP og studier ved indolente lymfomer) understøtter en biologisk rimelig anvendelse af acalabrutinib ved NHL-subtyper ud over de godkendte. Der mangler dog afsluttede fase 3-studier i de nye subtyper, og “familiær” er en ontologibetegnelse snarere end en klinisk population.
For at komme videre kræves følgende:
- Resultater fra de igangværende randomiserede fase 2-studier (NCT03899337, NCT04546620) og efterfølgende fase 3-evidens i specifikke NHL-subtyper
- Præcisering af den kliniske målpopulation (specifik NHL-subtype i stedet for “familiær”)
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Gennemgang af den danske produktinformation (advarsler og kontraindikationer) fra Lægemiddelstyrelsen
- Plan for håndtering af lægemiddelinteraktioner, især med syrereducerende midler og CYP3A-hæmmere
- De øvrige forudsigelser (kolonadenokarcinom, Burkitt-lymfom, MALT-lymfom) bør fastholdes som Hold, indtil der foreligger klinisk evidens
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.